Нарушения взаимодействия механизмов развития в эмбриогенезе: синдромы Грейга, Паллистера-Холла, Горлина, Рубинштейна-Тэйби
Процесс эмбриогенеза предполагает согласование многочисленных процессов развития, включая пролиферацию, дифференцировку, миграцию и апоптоз, каждый из которых играет свою роль. Например, для преобразования массы мезодермы в сердце или слоя нейроэктодермы в спинной мозг должно произойти множество процессов.
Чтобы понять, как эти процессы взаимодействуют друг с другом, эволюционные биологи обычно изучают эмбриогенез на модельных организмах, например червях, мухах или мышах. Общие принципы, выявленные на примере этих простых и легко управляемых систем, можно затем использовать для понимания процессов развития у человека.
Конечность позвоночных животных — сравнительно простой и хорошо изученный продукт процессов развития. Не существует геномного представления для руки, где было бы точно прописано, что она около 1 м длиной, с одной проксимальной костью, двумя костями в предплечье и 27 костями в кисти. Вместо этого конечность проходит серию регуляционных процессов, определяющих развитие вдоль трех осей: проксимальнодистальной, дорсальновентральной и переднезадней.
Конечности начинают развиваться как выступы пролиферирующих клеток — почка конечности — вдоль бокового края мезодермы эмбриона человека на 4-й нед развития. Позиция каждой почки конечности вдоль продольной оси эмбриона (ось головахвост) определяется экспрессией в каждом положении специфических факторов транскрипции (TbX4 для нижних и TbX5 для верхних конечностей), вызванной различными комбинациями лигандов FGF. Таким образом, первоначально пролиферативный процесс роста почки конечности активизируется факторами роста и транскрипции.
Почка конечности первоначально растет наружу, расширяясь в стороны от проксимальнодистальной оси конечности. Хотя наиболее очевидный процесс — проксимальнодистальный рост конечности, вскоре после начала роста почки конечности также устанавливаются две другие оси. Переднезадняя ось устанавливается вскоре после начала роста почки конечности, большой палец считается «передней» структурой, так как он находится на краю конечности, контактирующей с верхней частью тела.
Мизинец рассматривается как «заднее» образование, поскольку он находится на стороне почки конечности, расположенной на стороне нижней части тела. При образовании конечности морфоген SHH экспрессируется в «заднем» участке развивающейся почки конечности, формируя градиент уровня экспрессии, первично определяющий установку переднезадней оси развивающейся конечности.
Нарушения в создании переднезадней оси конечности приводят к патологии формирования пальцев типа полидактилии или неразделению пальцев, синдактилиям. Также устанавливается дорсальновентральная ось, заканчиваясь на ладони или подошве на вентральной стороне кисти и стопы соответственно.
Теперь, зная молекулярные основы биологии развития, можно понять механизмы, лежащие в основе синдромов врожденных пороков человека. Например, мутации в гене фактора транскрипции GLI3 определяют причину двух плейотропных синдромов пороков развития, синдрома цефалополисиндактилии Грейга (GCPS) и синдрома Паллистера-Холла. Эти два синдрома включают различающиеся комбинации аномалий конечностей, ЦНС, черепно-лицевой области, дыхательных и мочеполовых путей, вызванных нарушенным балансом синтеза двух различных форм фактора GLI3, названных GLI3 и GLI3R.
GLI3 - часть сигнального пути фактора SHH. Сигнал SHH частично проходит через поверхностные рецепторы клетки, кодируемые геном, названным РТСН1. Мутации в гене РТСН1 вызывают синдромом базальноклеточной невусной карциномы, или синдромом Горлина. Он включает черепно-лицевые аномалии и иногда полидактилию, сходные с наблюдаемыми при синдроме GCPS, но, кроме того, при синдроме Горлина также обнаруживают кисты зубов и восприимчивость к базально-клеточной карциноме.
Сравнивая синдромы Горлина и Грейга, можно увидеть, что в обоих случаях совпадают фенотипические проявления, поскольку гены, поврежденные при данных заболеваниях, имеют перекрывающиеся эффекты в одном и том же генетическом пути развития. Третий белок сигнального пути SHH, белок CREB или СВР, — коактиватор фактора транскрипции GLI3. Мутации в СВР вызывают синдром Рубинштейна-Тэйби, также имеющий общие фенотипические проявления с синдромами Горлина и Грейга.
Можно привести множество других примеров, но важно подчеркнуть, что гены — первичные регуляторы процессов развития, их белковые продукты функционируют на генетических путях развития, и эти пути используются во взаимосвязанных процессах во множестве систем органов. Понимание молекулярных основ функции генов и того, как функции организованы в модули, а также того, как аномалии в модулях вызывают пороки развития и плейотропные синдромы, формирует основу современного клинического метода при врожденных пороках человека.
