Нарушения перемещения (миграции) клеток: лиссэнцефалия, синдромы Миллера-Дикера, Гиршспрунга, Ваарденбурга
Программируемое перемещение клетки принципиально для развития, но нигде оно не играет столь важной роли, как в развитии ЦНС. ЦНС развивается из нервной трубки — цилиндра клеток, формирующегося в течение первых 4-5 нед эмбриогенеза. Первоначально нервная трубка состоит только из нескольких толстых слоев клеток.
Стволовые нервные клетки, формирующие клеточный слой желудочков и располагающиеся рядом с ними, делятся, генерируя новые стволовые нервные клетки и коммитированные предшественницы нейронов, затем мигрирующие кнаружи по отношению к поверхности сосудистой мозговой оболочки вдоль ра-диально расположенной глии. ЦНС строится волнами миграции предшественниц нейронов.
Нейроны, заполняющие внутренние слои коры, начинают мигрировать на более ранних стадиях развития, и каждая последующая волна нейронов, формируя очередной внешний слой, проходит через ранее заполненные внутренние слои.
Лиссэнцефалия («гладкий мозг») — тяжелая аномалия развития мозга, вызывающая глубокую умственную отсталость. Этот порок развития — один из компонентов синдрома Миллера-Дикера, вызванного делецией короткого плеча хромосомы 17 — синдрома протяженной делеции, захватывающей одну из копий гена LIS1. При утрате функции LIS1 волны миграции кортикальных нейронов не происходят.
В результате образуется плотная кора мозга с большим количеством клеток, с неопределенными клеточными слоями и плохо сформированными извилинами, что делает поверхность мозга гладкой.
Кроме описанной миграции нейронов, другой замечательный пример миграции клетки — нервный гребень, популяция клеток, возникающих из дорсолатеральной стенки развивающейся нервной трубки. Клетки неврального гребня должны мигрировать со своей исходной позиции в дорсальной и боковой поверхности нервной трубки в весьма отдаленные места, например лицо, ухо, сердце, кишечник и многие другие ткани, включая кожу, где они дифференцируются в пигментированные меланоциты.
Заселение кишечника нейронами, происходящими из нервного гребня, обеспечивает автономную иннервацию кишечника; нарушение этой миграции приводит к формированию аганглионарного кишечника, встречающегося при болезни Гиршспрунга. Генетика болезни Гиршспрунга достаточно сложная, и в процесс развития болезни вовлечен ряд ключевых сигнальных молекул. Одна из хорошо изученных — проонкоген RET. Мутации в гене RET встречаются примерно у 50% пациентов с болезнью Гиршспрунга.
Другой пример дефектов в развитии нервного гребня — группа врожденных пороков, известных как синдром Ваарденбурга. включающая нарушения пигментации кожи и волос, окраски радужки и иннервации кишечника. Этот синдром может быть вызван мутациями по крайней мере четырех различных факторов транскрипции, приводящих к аномалиям развития нервного гребня.
