Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Муковисцидоз: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость муковисцидоза. Муковисцидоз (MIM №219700) — аутосомно-рецессивное заболевание эпителиального ионного транспорта, вызываемое мутациями в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR). Хотя муковисцидоз бывает во всех расах, преимущественно это болезнь северных европейцев.

Встречаемость муковисцидоза среди живорожденных меняется от 1 на 313 среди жителей штата Южная Альберта в Канаде до 1 на 90 000 в азиатской популяции Гавайских островов. В США у европеоидов встречаемость составляет 1 на 3200.

Патогенез муковисцидоза

Белок CFTR формирует регулируемый циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) канал транспорта хлоридов, от которого зависят другие ионные каналы. CFTR поддерживает гидратацию секрета в дыхательных путях и протоках желез, обеспечивая транспорт хлоридов и ограничивая потерю натрия.

Дисфункция CFTR может влиять на множество разных органов, особенно выделяющих слизистый секрет, включая верхние и нижние дыхательные пути, поджелудочную железу, желчевыводящую систему, мужские половые органы, кишечник и потовые железы.

Густой и вязкий секрет в легких пациентов с муковисцидозом создает помехи в мукоцилиарном пространстве, тормозит функцию естественных антимикробных пептидов, обеспечивает среду для роста патогенных микроорганизмов и затрудняет прохождение воздуха. В течение первых месяцев жизни в этот секрет заселяются бактерии, вызывающие воспалительную реакцию.

Выброс провоспалительных цитокинов, антибактериальных ферментов, а также бактериальных ферментов повреждает бронхиолы. Повторные циклы инфекции, воспаления и уничтожения ткани уменьшают количество функциональной ткани легкого и, в конечном счете, приводят к дыхательной недостаточности.

Нарушение транспорта хлоридов в поджелудочном протоке усиливает вязкость секрета и приводит к задержке пищеварительных ферментов в поджелудочной железе, что, в конечном счете, вызывает фиброз поджелудочной железы.

CFTR также регулирует транспорт натрия и хлоридов в поте. При отсутствии функционирующего CFTR пот имеет высокое содержание хлоридов и натрия. Это лежит в основе исторического названия — «синдром соленого ребенка» и диагностического теста на хлориды пота.

генетика муковисцидоза

Фенотип и развитие муковисцидоза

Классически муковисцидоз обнаруживают в раннем детстве, хотя приблизительно 4% случаев диагностируют во взрослом возрасте; 15-20% больных имеют при рождении мекониальный илеус, у остальных позже появляются хронические респираторные жалобы (риниты, синуситы, обструктивная болезнь легкого) или задержка роста, или и то, и другое.

Задержка роста вызвана сочетанием повышенного расхода энергии из-за хронических легочных инфекций и нарушением всасывания из экзокринной недостаточности поджелудочной железы. От 5 до 15% пациентов с муковисцидозом не имеют поджелудочной недостаточности. У более 95% мужчин с муковисцидозом отмечают азооспермию из-за врожденного двустороннего отсутствия семявыносящего протока.

Развитие легочной патологии — главная причина смертности и инвалидности. Большинство пациентов умирают от дыхательной и правожелудочковой недостаточности, вызванной гибелью паренхимы легких и высоким легочным сопротивлением (cor pulmonale); средний возраст выживания в Северной Америке — 33 года.

Помимо муковисцидоза, мутации в гене CFTR связаны с целым спектром болезней, включая обструктивную азооспермию, идиопатические панкреатиты, распространенные бронхоэктазы, аллергический бронхолегочный аспергиллез и бронхиальную астму. Некоторые из этих болезней вызваны мутациями в одном из аллелей CFTR; другие, подобно муковисцидозу, наблюдают, только если мутации присутствуют в обоих аллелях CFTR. Прямая причинно-обусловливающая роль мутантных аллелей CFTR доказана для некоторых, но не всех перечисленных заболеваний.

Корреляция между конкретными мутантными аллелями CFTR и тяжестью болезни существует только для недостаточности поджелудочной железы. Второстепенные мутации или полиморфизмы в пределах аллеля CFTR могут изменять эффективность сплайсинга или созревания белка, тем самым расширяя спектр патологии, связываемой с некоторыми мутациями.

Кроме того, некоторые мутации в CFTR вызывают проявления болезни только в определенных тканях; например, некоторые мутации, нарушающие эффективность сплайсинга, имеют больший эффект в производных вольфовых протоков, чем в других тканях, вследствие тканеспецифичной потребности в транскрипте и белке полного размера. Факторы влияния окружающей среды, например воздействие табачного дыма, заметно усиливают тяжесть патологии легких у пациентов с муковисцидозом.

Особенности фенотипических проявлений муковисцидоза:
• Возраст начала: от новорожденного до взрослого
• Прогрессирующая легочная патология
• Экзокринная недостаточность поджелудочной железы
• Обструктивная азооспермия
• Повышенная концентрация хлоридов пота
• Задержка роста
• Мекониальный илеус

генетика муковисцидоза

Лечение муковисцидоза

Поскольку в гене CFTR описано более 1000 различных мутаций и вариантов, диагноз «муковисцидоз» в США обычно основывается на клинических критериях и концентрации хлоридов пота. У 1-2% пациентов с муковисцидозом концентрация хлоридов пота оказывается в пределах нормы; тем не менее обычно муковисцидоз у этих пациентов позволяют диагностировать аномальные результаты измерений различия трансэпителиальных потенциалов слизистой оболочки носа.

В настоящее время полное излечение муковисцидоза невозможно, хотя симптоматическое лечение повысило среднюю продолжительность жизни с раннего детства до 30-40 лет. Цели медицинской помощи при муковисцидозе — выведение легочного секрета, лечение легочных инфекций, заместительная терапия ферментами поджелудочной железы, достаточное питание и предотвращение кишечной непроходимости.

Хотя лечение замедляет развитие легочной патологии, единственное эффективное лечение дыхательной недостаточности при муковисцидозе — пересадка легкого. Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы и добавление жирорастворимых витаминов эффективно помогают в лечении мальабсорбции; тем не менее повышенная энергетическая потребность и анорексия у многих пациентов требуют также дополнительного поступления калорий. Большинство пациентов также нуждаются в расширенном консультировании, у многих отмечают психологические эффекты наличия хронического тяжелого заболевания.

В 2004 г. Американский колледж медицинской генетики, Центры США по лечению и профилактике заболеваний и Фонд муковисцидоза рекомендовали введение неонатального скрининга на муковисцидоз, поскольку обнаружение болезни в периоде новорожденности позволяет предотвратить нарушения питания, наблюдаемые у клинически недиагностированных пациентов с недостаточностью поджелудочной железы. Отдаленное влияние на выживаемость и течение легочной патологии пока неясно.

Риск наследования муковисцидоза

Эмпирический риск для пары иметь ребенка, больного муковисцидозом, существенно меняется в зависимости от частоты муковисцидоза в разных этнических группах. Для жителей США — выходцев из Северной Европы без случаев муковисцидоза в семье эмпирический риск для каждого родителя оказаться носителем составляет приблизительно 1 на 29, следовательно, риск иметь больного ребенка — 1 на 3200.

Для семейных пар, уже имеющих ребенка с муковисцидозом, риск для последующих детей иметь муковисцидоз — 1 к 4. В 1997 г. конференция Национального института здоровья выработала консенсус, рекомендующий предлагать тестирование на носитель-ство муковисцидоза всем беременным и семейным парам, планирующим беременность. Американский колледж акушерства и гинекологии подтвердил эти рекомендации. По данным 2004 г., до 25% беременных в США проходят тестирование на носительство муковисцидоза.

Пренатальную диагностику проводят методом идентификации мутаций гена CFTR в ДНК, полученной из тканей плода, например ворсин хориона или амниоцитов. Для эффективного выявления больных плодов обычно требуется, чтобы мутации, вызывающие муковисцидоз в семье, уже были известны.

Пример муковисцидоза. Ж.Б., 2,5-летний мальчик, направлен в педиатрическую клинику для оценки причин задержки роста. В раннем детстве у ребенка отмечали понос и колики в животе, что разрешилось после замены детской смеси. Когда в рацион добавили обычную пищу, у ребенка появился зловонный стул, содержащий непереваренные частицы пищи. На втором году жизни мальчик плохо рос, у него развился хронический кашель и частые респираторные инфекции.

В семье ну у кого не было низкого роста, нарушений питания или легочных заболеваний. При медицинском осмотре масса тела и рост ребенка оказались ниже 3-го процентиля, а окружность головы в 10-м процентиле. Отмечены выраженный пеленочный дерматит, рассеянные хрипы и небольшое расширение ногтевых фаланг. В остальном данные осмотра нормальные.

После краткого обсуждения возможных причин болезни педиатр назначил несколько тестов, включая определение концентрации хлоридов пота с ионофорезом пилокарпина; уровень хлоридов пота оказался 75 ммоль/л (в норме <40 ммоль/л; неопределенные значения — 40-60 ммоль/л), что соответствует муковисцидозу. На основе этого результата и клинических находок педиатр расценил заболевание ребенка как муковисцидоз. Пациент и его родители направлены в клинику муковисцидоза для дальнейшего консультирования, определения мутации и лечения.

- Читать далее "Врожденная глухота - тугоухость: причины, диагностика, лечение"


Оглавление темы "Наследственные болезни":
  1. Этические проблемы медицинской генетики. Классификация
  2. Болезнь Альцгеймера: причины, диагностика, лечение
  3. Синдром Беквитта-Видемана: причины, диагностика, лечение
  4. Наследственный рак молочной железы и яичников: причины, диагностика, лечение
  5. Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа: причины, диагностика, лечение
  6. Синдром CHARGE: причины, диагностика, лечение
  7. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): причины, диагностика, лечение
  8. Болезни Крона: причины, диагностика, лечение
  9. Муковисцидоз: причины, диагностика, лечение
  10. Врожденная глухота - тугоухость: причины, диагностика, лечение
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта