Моногенные или менделирующие болезни: частота, причины
Моногенные признаки, вызываемые мутациями генов в ядерном геноме, часто называют менделирующими, поскольку они встречаются у потомства конкретных пар в фиксированных (в среднем) пропорциях, как у садового гороха, изученного Грегором Менделем.
Известные на сегодня моногенные болезни перечислены в классическом труде Виктора Мак-Кьюсика (Victor A. McKusick) «Менделирующие признаки у человека», остававшемся настольной книгой для медицинских генетиков в течение десятилетий. Интернет-версия (OMIM), доступная благодаря Национальной медицинской библиотеке Конгресса США, к настоящему времени включает более чем 3917 болезней с менделирующими типами наследования.
Из них 3310, или около 84%, вызываются известными мутациями в 1990 генах. Количество болезней с известными генетическими причинами и количество генов, в которых мутации могут вызывать болезнь, не совпадают, поскольку разные мутации в одном и том же гене могут вызывать различные болезни, а мутации в разных генах могут вызывать аналогичные или неразличимые болезни. Оставшиеся 16% болезней в OMIM — болезни с отчетливо менделирующим типом наследования, мутантные гены которых все еще неизвестны.
Таким образом, из приблизительно 25 000 генов человека около 8% уже непосредственно увязаны с развитием генетических болезней. Вероятно, это большая недооценка. Темп, с которым генетики распознают гены с аллелями, вызывающими болезни, очень высок, и он постоянно ускоряется из-за мощных новых инструментальных средств, ставших доступными благодаря проекту «Геном человека».
В целом моногенные болезни считают прерогативой (преимущественно, но никоим образом не исключительно) педиатрического возрастного диапазона; менее 10% из них обнаруживают после полового созревания и только 1% выявляют по завершении репродуктивного периода. Индивидуально редкие, моногенные болезни, как группа, ответственны за значимую часть болезней и смертей детства.
В популяционном исследовании более чем 1 млн живых новорожденных встречаемость серьезных моногенных заболеваний оценена в 0,36%; считают, что среди госпитализированных детей моногенные заболевания есть у 6-8%. Менделирующие болезни важны также в медицине взрослых. Оценка менделирующих форм 17 наиболее частых болезней у взрослых, таких как заболевания сердца, инсульты, опухоли и сахарный диабет, по базе OMIM обнаруживает почти 200 менделирующих нарушений, фенотипы которых включают эти распространенные болезни взрослого населения.
Хотя никоим образом нельзя исключать основные способствующие факторы в этиологии данных болезней в популяции в целом, учет менделирующих форм важен для конкретного пациента из-за их значения для здоровья других членов семьи, доступности генетического тестирования и подробно разработанного лечения для многих из них.
Хотя принципы медицинской генетики легки для понимания, незнакомая терминология может вначале вызвать впечатление недоступности.
Унаследованное изменение в геноме — краеугольный камень в генетике человека и медицинской генетике. Сегмент ДНК, занимающей конкретную позицию или положение в хромосоме, называют локусом. Если сегмент ДНК содержит ген, такой сегмент является локусом этого гена. Альтернативные варианты гена называют аллелями. Для многих генов существует один преобладающий аллель, представленный у большинства индивидуумов, называемый генетиками диким типом или нормальным аллелем.
Другие версии гена — вариантные или мутантные аллели, отличающиеся от аллеля дикого типа присутствием мутаций, стабильных изменений в последовательности нуклеотидов или перестроек ДНК. Конкретный набор аллелей в локусе или группе локусов в хромосоме называется гаплотипом.
Различные аллели возникают благодаря мутациям в недавнем или отдаленном прошлом. Если в популяции присутствует, по крайней мере, два сравнительно частых аллеля в локусе, говорят, что локус демонстрирует полиморфизм (буквально «многоформность»), что подробно обсуждается в последующих главах. Дополнительно к нормальному аллелю или к частым полиморфным аллелям локусы могут также иметь один или несколько редких аллелей. Некоторые из таких редких аллелей идентифицированы изначально, поскольку они вызывают генетические болезни; другие могут увеличивать восприимчивость к болезням, третьи не оказывают известного влияния на здоровье.
Термин мутация используют в медицинской генетике в двух смыслах: чтобы указать на новое генетическое изменение, ранее неизвестное в семье, и чтобы просто указать на мутантный аллель, как причину болезни. Термины «мутация» и «мутант» никогда не используют для обозначения людей, несущих мутацию.
