Передача сигнала с участием протеинкиназы активируемой митогенами (MAPK)
• MAPK активируются при фосфорилировании Tyr и Thr
• Необходимость фосфорилирования обоих остатков обусловливает существование порога сигнала
• Пути передачи сигналов через EKR1/2 МАРК обычно регулируются с участием Ras
Протеинкиназы, активируемые митогенами (MAPK), обнаружены у всех эукариот. Они представляют собой наиболее распространенные многофункциональные протеинкиназы, участвующие в процессах, регулирующих реакцию клетки на воздествие многих лигандов и других стимулов.
Как показано на рисунке ниже, МАРК активируются протеинкиназным каскадом, содержащим, по меньшей мере, три последовательно действующих протеинкиназы. Активация МАРК катализируется МАРК киназой (МАР2К), которая, в свою очередь, активируется за счет фосфорилирования киназы МАРК киназы (МАРЗК). МАРЗК активируются по разным механизмам, включающим фосфорилирование под действием МАР4К, олигомеризацию и связывание с такими активаторами, как небольшие G-белки.
МАР2К активируются при фосфорилировании двух остатков Ser/Thr; затем МАР2К активируют МАРК, фосфорилируя оба остатка Tyr и Thr. Каждая МАР2К фосфорилирует ограниченный набор МАРК и неактивна (или почти неактивна) в отношении других субстратов. Высокая специфичность МАР2К служит способом изоляции МАРК от активации этой киназы при неподходящих сигналах. Для проявления максимальной ферментативной активности МАРК необходимо фосфорилирование Tyr и Thr.
Исследования МАРК ERK2 прояснили существо процессов, играющих важную роль в увеличении активности фермента, и индуцированных фосфорилированием. Изменения конформации включают формирование нативной структуры у петли активации, которая улучшает позиционирование субстрата и позволяет перегруппировку каталитических остатков. Это наиболее очевидно для перегруппировки спирали С, которая содержит остаток Glu, участвующий в переносе фосфатных групп.
При смещении каскада от МАР3К к МАР2К происходит амплификация, поскольку МАР2К гораздо более многочисленны, чем МАР3К На этапе МАР2К — МАРК сигнал также может амплифицироваться, если МАРК находится в избытке по сравнению с МАР2К Вместе с тем, фосфорилирование МАРК под действием МАР2К, которое происходит по остаткам Tyr и Thr, приводит к кооперативной активавции МАРК.
Это представлет собой еще один механизм, в дополнение к описанным для РКА и калмодулина, который позволяет создать порог и обеспечивает кооперативное связывание компонентов сигнальных процессов в узком диапазоне входного сигнала. Такой многоэтапный каскад обеспечивает множественные сайты для модулирующих сигналов, поступающих по другим путям.
Важную роль также играет стабильность взаимодействий между отдельными компонентами систем передачи сигналов. Субстраты МАР2К и МАРК, а также МАРК фосфатазы обычно содержат основную/гидрофобную докинг-последовательность, которая взаимодействует с кислыми остатками и связывается в гидрофобной бороздке каталитического домена МАРК Для эффективной активации МАРК каскада в клетках, необходимы дополнительные компоненты, включающие каркасные структуры, которые обычно также обладают дополнительными функциями.
Известны три каркасных белка, каждый из которых связывает два или более компонентов трех основных МАРК каскадов: ERK1/2, JNK1-3, а также р38а, b, у и δ.
Сигнальный путь с участием ERK1/2 регулируется большинством поверхностных клеточных рецепторов, включая рецепторы тирозинкиназы, GPCR и другие. Рецепторы PDGF, подобно большинству других, активируют каскад ERK1 /2 посредством Ras. PDGF стимулирует аутофосфорилирование своего рецептора и последующую ассоциацию эффекторов со своим цитоплазматическим доменом.
В ответ на PDGE, ERK1/2 активирует клеточную пролиферацию и дифференцировку за счет фосфорилирования мембранных ферментов и белков, участвующих в формообразовании и подвижности клеток, а также концентрируется в ядре, где осуществляет фосфорилирование регуляторных факторов, контролирующих транскрипцию.
Процессы передачи сигналов с участием МАРК регулируются группой различных механизмов, которые часто включают такие компоненты, как адаптеры, небольшие G-белки и МАР4К.
Все эти молекулы нарушают активность МАР3К. В зависимости от локализации и структурной роли, МАР3К регулируют одну или более МАР2К.
Киназы МАР2К обнаруживают большую избирательность по отношению к типу МАРК.
Для МАРК характерно существование перекрывающихся и уникальных субстратов.
Эти киназы участвуют в сигнальных каскадах, обеспечивающих разнообразные клеточные реакции.