Кровное родство родителей и аутосомно-рецессивные болезни детей. Риски
Поскольку большинство мутантных аллелей, ответственных за аутосомно-рецессивное заболевание, находятся у носителей, а не у гомозигот, мутантные аллели могут передаваться в семьях в многочисленных поколениях, не проявляясь в гомозиготном состоянии в виде болезни. Присутствие скрытых рецессивных генов не обнаруживается, пока носитель не встречается с партнером, также несущим мутантный аллель в том же локусе, и два патологических аллеля не наследуются ребенком.
Полагают, что каждый человек несет от 8 до 10 мутантных аллелей, из которых около половины у гомозигот летальны внутриутробно, а оставшиеся вызывают известные, легко распознаваемые аутосомно-рецессивные заболевания у гомозигот. Тем не менее это — минимальная оценка, не принимающая во внимание мутантные аллели, которые действуют в кооперации с мутантными аллелями в других локусах (многофакторное наследование).
Шанс, что оба родителя — носители мутантного аллеля в том же локусе, в значительной степени повышается, если родители — родственники и могли унаследовать мутантный аллель от общего предка. Такая ситуация обозначается как кровнородственный брак — союз людей, приходящихся друг другу двоюродными братом и сестрой или ближе. Кровнородственный брак родителей человека с генетическим заболеванием — хорошее подтверждение (хотя и не доказательство) аутосомно-рецессивного наследования.
Генетический риск для потомства кровнородственных браков не настолько велик, как иногда себе представляют. Для браков между двоюродными братом и сестрой абсолютные риски аномального потомства, включая не только известные аутосомно-рецессивные болезни, но и внутриутробную и неонатальную смерть и врожденные пороки развития, составляют от 3 до 5%, вдвое выше общепопуляционного риска в 2-3% для потомства у любой неродственной пары. Кровнородственный брак на уровне троюродного родства и более не считают генетически значимым, и повышение риска аномального потомства в таких случаях незначительно.
Хотя сегодня во многих популяциях западных стран встречаемость брака между двоюродными братьями и сестрами низкая (1-10 на 1000), она остается сравнительно высокой в некоторых этнических группах, например, в семьях из сельских областей Индийского субконтинента, в других частях Азии, на Среднем Востоке, где от 20 до 60% всех браков заключаются между кузенами. И все же, браки между двоюродными родственниками и кровнородственный брак в целом неприемлемы во многих традиционных сообществах.
Кровнородственный брак не самая частая причина появления аутосомно-рецессивного признака. Браки не имеющих родственного отношения лиц, случайно оказавшихся носителями, ответственны за большинство случаев аутосомно-рецессивной патологии, особенно если рецессивный признак имеет высокую частоту в популяции. Таким образом, большинство больных со сравнительно частым заболеванием, например муковисцидозом, не результат кровнородственного брака, поскольку мутантный аллель часто встречается в популяции. Тем не менее кровнородственный брак чаще выявляют в семьях пациентов с очень редкими заболеваниями.
Например, пигментная ксеродерма, редкое аутосомно-рецессивное заболевание репарации ДНК, более чем в 20% случаев появляется среди потомства браков между двоюродными родственниками.
Измерение степени кровного родства важно в медицинской генетике, поскольку риск рождения гомозиготного ребенка для редкого рецессивного аллеля пропорционален степени связи родителей. Некоторые типы кровнородственных браков имеют повышенный риск.
Для оценки степени кровного родства рассчитывают коэффициент инбридинга (F) — вероятность того, что гомозигота получит оба аллеля из локуса одного и того же предка, а также часть локусов, в которых человек гомозиготен по аллелю от одного предка. Можно сформулировать по-другому, как доля локусов данного аллеля, по которым человек гомозиготен от одного предка, то, что называется идентичность происхождения.
На рисунке — ребенок от брака двоюродных брата и сестры. Каждый из четырех аллелей в локусе (А1, А2, A3 и А4) в поколении I имеет вероятность 1/8x1/8 =1/64 оказаться в гомозиготном состоянии у IV-1; таким образом, вероятность, что IV-1 гомозиготен по любому из четырех аллелей, — 4x1/64 =1/16. Если люди связаны более чем через одну линию родословной, чтобы найти общий коэффициент инбридинга, отдельные коэффициенты суммируют.
Инбридинг и кровное родство
Инбридинг тесно связан с кровным родством. Инбридинг происходит, когда индивидуумы из небольшой популяции стремятся выбирать себе пару из той же популяции по культурным, географическим или религиозным причинам. В этой ситуации родители могут считаться неродственными, но иметь общее происхождение в нескольких прошлых поколениях. Подобно кровнородственному браку, инбридинг увеличивает шансы гомозиготности для аллеля, унаследованного от общего предка.
Таким образом, при изучении семейной истории важно спрашивать не только о родстве, но также о географическом происхождении предков, особенно если пара, проходящая консультирование, одного этнического или географического происхождения. Как и при кровнородственном браке, возможно оценить коэффициент инбридинга для индивидуумов в популяции, даже если неизвестно об их родственных отношениях.
Хотя мы различаем кровнородственный брак, происходящий в пределах семьи, и инбридинг, происходящий между не имеющими отношений индивидуумами из небольшой этнической группы, в обеих ситуациях существует повышенный риск встречи гетерозиготных носителей аутосомно-рецессивного заболевания.
