Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Позиционное клонирование многофакторного заболевания. Гены болезни Крона

Неспецифический язвенный колит и терминальный илеит — хроническое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), первично поражающее подростков и молодых взрослых. Выделяют две основных категории: болезнь Крона и язвенный колит. Семейные и близнецовые исследования указывают, что болезнь Крона — полигенное заболевание без видимого менделирующего типа наследования.

В семьях с двумя или более больными выполнено множество сканирований генома для использования пар больных сибсов в анализе сцепления разными методами, в том числе непараметрическими. Среди 11 областей генома с положительными NPL-оценками одна с самой высокой оценкой (>5) продемонстрировала сцепление только с болезнью Крона, но не с язвенным колитом; остальные имели сцепление с обеими формами болезни.
Предполагают, что локус, названный IBD1, находится в этом регионе с самой высокой LOD-оценкой, и исследователи пытаются найти вовлеченный ген.

Переход от картирования методом непараметрического анализа сцепления IBD1 к использованию неравновесности сцепления показал, что в исходном геномном сканировании один из маркеров находится в неравновесном сцеплении с болезнью Крона. Ассоциацию изучали с использованием SNP в регионе вокруг данного маркера размером в 160 килобаз, что позволило обнаружить три SNP с достоверно подтвержденной неравновесностью сцепления с болезнью; все три располагаются в кодирующих экзонах гена NOD2 (также известного как CARD15) и вызывают или замену аминокислоты, или преждевременное завершение синтеза белка.

Белок NOD2 связывается с клеточной стенкой грамотрицательных бактерий и участвует в воспалительном ответе на них, активизируя фактор транскрипции NF-кВ в мононуклеарных лейкоцитах. Все три варианта уменьшали способность белка NOD2 активизировать NF-кВ. Предполагают, что варианты в этом гене изменяют способность моноцитов в стенке кишечника реагировать на резидентные бактерии, тем самым предрасполагая к аномальному воспалительному ответу. Таким образом, варианты NOD2 вероятно и будут аллелями, действительно ответственными за повышенную восприимчивость к болезни Крона в локусе IBD1.

гены болезни Крона

Дополнительные исследования в нескольких независимых когортах пациентов с болезнью Крона подтвердили, что данные варианты сильно сцеплены с болезнью. Генетический вклад вариантов NOD2 в болезнь Крона также подтверждается эффектом дозы; гетерозиготы по вариантам NOD2 имеют повышение риска болезни в 1,5-4 раза, а гомозиготы и компаундгетерозиготы — в 15-40 раз.

Открытие вариантов NOD2 помогает объяснить сложный тип наследования при болезни Крона, так как найденные варианты — явно ни необходимы, ни достаточны, чтобы вызвать болезнь Крона. То, что в них нет острой необходимости, показывают следующие факты. Хотя половина всех белых пациентов с болезнью Крона имеет одну или две копии этих вариантов NOD2, вторая половина — нет.

Варианты NOD2 представляют самое большее 20% генетического вклада в хроническое воспаление кишечника у белых пациентов. Кроме того, конкретные варианты, связанные с болезнью в Европе, могут не обнаруживаться в азиатских или африканских популяциях, и болезнь Крона в этих популяциях не покажет никакой ассоциации с NOD2. Этих вариантов также не достаточно, чтобы вызвать болезнь.

Варианты NOD2 часто встречаются в Европе; 20% популяции гетерозиготна по данным аллелям и не проявляют никаких признаков воспаления кишечника. Даже при генотипе самого высокого риска у гомозигот и сложных гетерозигот по вариантам NOD2 пенетрантность составляет менее 10%. Низкая пенетрантность явно указывает на другие генетические или средовые факторы, влияющие на генотипическую восприимчивость в локусе NOD2.

Очевидная связь между болезнью Крона, воспалением кишечника и структурными вариантами в белке NOD2, модуляторе врожденного антибактериального воспалительного ответа — указание на то, какими могут быть факторы окружающей среды. Генетический анализ болезни Крона показывает, что мы теперь знаем о генетическом вкладе в полигенные болезни и как идентифицировать этот вклад и использовать его для дальнейшего понимания всех факторов, как генетических, так и средовых, совместно вызывающих генетические комплексные болезни.

- Читать далее "Гены возрастной дегенерации макулы. Особенности картирования"


Оглавление темы "Выявление генов болезни":
  1. Непараметрический анализ связи признаков (болезней) в генетике
  2. Оценка ассоциации гена с болезнью
  3. Геномные ассоциации и карта гаплотипов. Tag SNP
  4. Позиционное клонирование аутосомно-рецессивного заболевания. Гены муковисцидоза
  5. Позиционное клонирование многофакторного заболевания. Гены болезни Крона
  6. Гены возрастной дегенерации макулы. Особенности картирования
  7. Молекулярные болезни (патология). Биохимическая генетика
  8. Влияние мутации на функции белка. Примеры
  9. Структура и функция гемоглобина
  10. Гены гемоглобина человека
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта