Гены возрастной дегенерации макулы. Особенности картирования
Возрастная дегенерация макулы — прогрессирующая болезнь участка сетчатки, ответственного за центральное зрение. Она вызывает слепоту у 1,75 млн американцев старше 50 лет. Болезнь характеризуется накоплением внеклеточных белковых отложений, так называемых друз, за сетчаткой в области желтого пятна (макулы).
Хотя существует подтверждение генетического вклада в болезнь, большинство больных с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) не происходят из семей с явно менделирующим типом наследования. Важен вклад окружающей среды — показан повышенный риск дегенерации макулы у курильщиков по сравнению с некурящими.
Геномный анализ ассоциации по схеме случай-контроль, использовавший только 100 000 SNP, обнаружил ассоциацию аллелей в двух частых SNP с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД). Оба аллеля показали 4-кратное увеличение отношения шансов для болезни у обследованных гетерозиготных по любому из этих аллелей SNP и приблизительно 6-7 кратное увеличение отношения шансов для болезни у гомозигот для любой из аллелей риска.
Исследование данных НарМар обнаружило, что два SNP находятся в неравновесном сцеплении с блоком SNP размерами приблизительно в 41 килобазу в хромосоме 1. Оба SNP расположены в пределах интрона гена, кодирующего фактор комплемента Н (CFH), регулятор альтернативного пути активации комплемента. Просмотр SNP в неравновесном сцеплении с двумя SNP, показавшими положительную ассоциацию, обнаружил несинонимичный SNP, замену тирозина на гистидин в 402 позиции белка CFH (Tyr402His).
Мутация Tyr402His, встречающаяся с частотой 26-29% у белых и африканцев, показала более тесную ассоциацию с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД), чем два SNP, использованные в оригинальном наборе SNP для геномного анализа ассоциации. Ассоциация Tyr402His с геном, кодирующим CFH, использована в других исследованиях ВМД типа случай-контроль, и оказалась ответственной за 43% всего генетического вклада в болезнь.
Учитывая, что друзы содержат фактор комплемента и CFH обнаруживается в тканях сетчатки вокруг друз, можно предположить, что вариант Tyr402His хуже защищает от нежелательного воспаления, считающегося ответственным за образование друз и патологию сетчатки. Таким образом, вероятно, Tyr402His — вариант в локусе CFH, ответственном за повышение риска ВМД.
На основе опыта работы с ассоциацией CFH были исследованы варианты других компонентов системы комплемента как возможные локусы возрастной дегенерации макулы (ВМД). Оказалось, что SNP в двух других генах системы комплемента, фактора В и фактора комплемента 2, защищают от ВМД; в обоих случаях некоторые из SNP изменяли аминокислотную последовательность и таким образом воздействовали на функцию белков, кодируемых этими генами. Считают, что варианты этих трех локусов вносят наибольший генетический вклад в эту болезнь.
На примере возрастной дегенерации макулы (ВМД) можно видеть, что полногеномный анализ ассоциации при комплексной болезни привел к идентификации тесно сцепленных частых SNP, оказавшихся в свою очередь в неравновесном сцеплении с частым кодирующим SNP в гене фактора комплемента Н, функционально включенным в развитие болезни. Это открытие, в свою очередь, привело к идентификации других SNP в системе комплемента, которые также предрасполагают или защищают от болезни.
Взятые вместе, эти результаты дают ключи к патогенезу возрастной дегенерации макулы (ВМД) и показывают, что метаболизм комплемента может быть удачной целью нового лечения. Ожидают, что значительное число генетических вариантов, ответственных за комплексные болезни, будут успешно идентифицированы методом полногеномного анализа ассоциаций с маркерами НарМар, что даст понимание и потенциальные терапевтические цели для многих частых болезней, вызывающих смертность и инвалидность в популяции.
