• Ядерные рецепторы регулируют транскрипцию при связывании с короткими последовательностями хромосомной ДНК, известными под названием зависимые элементы
• Связывание рецепторов с другими рецепторами, ингибиторами и активаторами приводит к возникновению сложных цепей контроля транскрипции
• Передача сигналов посредством ядерных рецепторов происходит относительно медленно. Это согласуется с их ролью в адаптивном ответе
Среди клеточных рецепторов, ядерные рецепторы являются уникальными, поскольку их лиганды свободно проходят через плазматическую мембрану. Образуя комплексы со своими лигандами, эти рецепторы поступают в ядро и регулируют транскрипцию генов.
Лигандами для ядерных рецепторов служат половые гормоны (эстроген и тестостерон) и другие стероиды, витамины А и D, ретиноиды и другие жирные кислоты, оксистеролы и желчные кислоты.
Ядерные рецепторы обладают консервативной структурой. Они состоят из С-концевого домена, связывающего лиганд, N-концевого домена, узнающего компоненты транскрипционного аппарата и действующего как домен трансактивации, центрального домена цинковых пальцев, связывающегося с ДНК, и часто содержат еще один домен трансактивации, расположенный рядом с С-концевым участком молекулы. В отсутствие лиганда эти рецепторы связаны с корепрессорными белками, блокирующими их активность.
После связывания с гормоном корепрессор диссоциирует, и репрессор собирается в мультибелковый комплекс, содержащий коактиваторы, модулирующие его действие и облегчающие регуляцию транскрипции. Как показано на рисунке ниже, агонисты и антагонисты связываются с различными конформационными структурами рецептора. Агонисты способствуют связыванию рецепторов с коактиваторами и с ДНК, а антагонисты так изменяют их конформацию, что связывание коактиваторов блокируется.
Ядерные рецепторы связываются с гормональными зависимыми элементами, находящимися в 5'-не-транскрибируемой области гена. Обычно зависимые элементы представляют собой прямые или инвертированные повторы, и ген может содержать такие элементы для нескольких разных рецепторов, а также сайты связывания других белков, регулирующих транскрипцию.
Эстрогены могут связываться с двумя разными ядерными рецепторами, Erα и Erβ. Белки коактиваторы и корепрессоры по-разному регулируют Erα и Erβ в транскрипционных комплексах, которые экспрессируются в определенных типах клеток. Прочие лиганды, которые связываются с этими рецепторами, включают важнейшие химиотерапевтические средства. Например, 4-окси-та-моксифен представляет собой антагонист эстрогеновых рецепторов и используется в терапии эстрогензависимой формы рака молочной железы. Средство подавляет рост оставшихся раковых клеток.
Однако, в отличие от антагонизма по отношению к эстрогеновым рецепторам молочной железы, 4-окси-тамоксифен является слабым агонистом рецепторов ткани матки. Частичные агонисты известны в системе эстрогеновых рецепторов как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM). Факторы, способствующие проявлению активности частичного агониста, включают относительную экспрессию двух эстрогеновых рецепторов, Erα и Erβ, а также экспрессию репрессоров и коактиваторов, которые взаимодействуют с каждым типом рецепторов. Таким образом, поведение лигандов ядерных рецепторов следует рассматривать в тканевом, клеточном и сигнальном аспектах.
При связывании с агонистами и антагонистами рецептор эстрогенов принимает различную конформацию.
Слева домен связывания лиганда эстрогенового рецептора связан с агонистом эстрадиолом, а справа — с антагонистом ралоксифеном.
Отметьте существенное различие в положении цепи 12, отмеченной синим цветом в активной структуре и зеленым цветом в неактивной.
