Согласно законам наследственности Менделя, мутантный аллель аутосомного гена должен равновероятно передаваться от родителя любого пола ребенку любого пола; аналогично женщина равновероятно передает мутантный ген Х-хромосомы ребенку любого пола. Первоначально некоторое внимание обратили то, как влияет пол родителя на экспрессию генов.
Bзвестно, что при некоторых генетических заболеваниях, например синдромах Прадера-Вилли и Ангельмана, фенотипическая экспрессия болезни зависит от того, унаследован мутантный аллель от отца или матери, феномен, известный как геномный импринтинг.
Импринтинг может вызывать необычные типы наследования в родословных, что наблюдают при редком заболевании — наследственной остеодистрофии Олбрайта (ОДО). ОДО характеризуется ожирением, низким ростом, подкожными кальцификатами и брахидактилией, особенно IV и V пястных костей. ОДО наследуется как полностью пенетрантный аутосомно-доминантный признак.
Тем не менее необычно, что в семьях больных ОДО некоторые (но не все) пациенты дополнительно имеют такое заболевание, как псевдогипопаратиреоз (ПГПТ). При ПГПТ имеется аномалия кальциевого метаболизма, обычно наблюдаемая при недостатке гормона паращитовидной железы, но в данном случае — с высоким уровнем паратиреоидного гормона (отсюда использование префикса псевдо).
Аномалия метаболизма кальция связана с вторичной невосприимчивостью почечных канальцев к эффектам паратиреоидного гормона. ПГПТ у больных ОДО известен как псевдогипопаратиреоз типа Iа (ПГПТ Iа). ОДО, как с ПГПТ, так и без него, вызывается дефектом в гене GNAS. Ген GNAS участвует в передаче сигнала гормона паращитовидной железы с поверхности почечных клеток внутрь клетки.
Тщательное обследование родословных ПГПТ Ia показывает, что у одних больных бывает только ОДО без нарушений обмена кальция и патологии почек, другие имеют физические характеристики, принадлежащие ПГПТ Iа. Когда ОДО развивается без дисфункции почечных канальцев в семьях, в которых другие родственники имеют ПГПТ Iа, его часто описывают (возможно, неправильно) как псевдо-ПГПТ (ППГПТ). Интересно, что если ППГПТ и ПГПТ Iа встречаются в пределах одной родословной, больные братья и сестры в любом сибстве или все имеют ППГПТ, или все имеют ПГПТ Iа; никогда не бывает, чтобы один сибс имел одну форму, а другой другую.
Почему же в семье могут встречаться больные с ОДО и с ПГПТ, тогда как в пределах любого сибства братья и сестры или все имеют ПГПТ Iа, или все имеют ППГПТ? Этот необычный вариант наследования может объясняться тем, что дефектный ген (GNAS) в ПГПТ Iа и ППГПТ импринтирован только в определенных тканях, включая почечные канальцы, так, что в этих клетках экспрессируется только унаследованный от матери аллель GNAS, тогда как отцовский аллель в норме молчит.
Следовательно, ПГПТ Iа развивается только, если больной унаследовал инактивирующую мутацию в GNAS от матери. Поскольку отцовская копия не экспрессируется, ткани не имеют функционирующей копии GNAS, и появляется нечувствительность к эффектам гормона паращитовидной железы. Однако в большинстве тканей импринтинга нет. В тканях без импринтинга GNAS гетерозиготы по одному мутантному аллелю GNAS все больны ОДО, наследуемым как простой аутосомно-доминантный признак.
Влияние импринтинга на формирование некоторых необычных видов наследования болезней также наблюдают при другой форме аутосомно-доминантного ПГПТ, известной как тип ПГПТ Iб. При ПГПТ Iб развиваются нарушения обмена кальция, как при ПГПТ Iа, но без признаков ОДО. ПГПТ Iб вызван мутацией регуляторных элементов («центра импринтинга»), управляющих импринтингом гена GNAS; нормальная функция управляющих элементов должна определять, что только аллель GNAS, унаследованный от матери, будет экспрессироваться в почечных канальцах.
Если мутация центра импринтинга наследуется от матери, то и отцовский, в норме молчащий в почечных канальцах, и материнский аллели, не работающие в этих тканях из-за делеции, не могут экспрессироваться, и развивается ПГПТ Iб. Дети, унаследовавшие мутацию от отца, — бессимптомные гетерозиготы, поскольку их материнская копия GNAS с сохранной областью центра импринтинга нормально экспрессируется в соответствующих тканях. Вне почки и некоторых других тканей как материнские, так и отцовские аллели GNAS экспрессируются независимо от импринтинга, и ОДО не развивается.
