Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Геномные ассоциации и карта гаплотипов. Tag SNP

До настоящего времени исследования ассоциаций генов болезней человека были лимитированы конкретными комплектами вариантов в ограниченных наборах генов. Например, генетики могли искать ассоциацию с вариантами в генах, кодирующих белки, которые на тот момент считали вовлеченными в патофизиологию болезни. Множество подобных исследований ассоциаций проведено до эры проекта «Геном человека», с использованием локусов HLA, поскольку эти локусы очень полиморфны и легко генотипируются в исследованиях типа случай-контроль.

Более мощный метод должен бы тестировать ассоциации систематически по всему геному среди более чем 10 млн вариантов аллелей и фенотипов болезни, без какого-либо предвзятого мнения, какие гены и аллели могут содействовать болезни. Хотя такое огромное предприятие в настоящее время невыполнимо, последнее достижение в геномике, построение НарМар, делает возможной полномасштабную проверку геномной ассоциации, достаточно мощную, чтобы обнаружить значимые ассоциации по всему геному.

Каким же образом НарМар может облегчить геномные исследования ассоциаций? При обсуждении ограничений исследований ассоциации мы отметили, что неравновесность сцепления в исследованиях случай-контроль может вести к видимой ассоциации между аллелем и болезнью, даже когда аллель функционально не включен в патогенез болезни, поскольку связанный аллель находится в неравновесном сцеплении с другим аллелем в соседнем функционально включенном локусе.

На самом деле, если цель анализа ассоциации в том, чтобы немедленно найти специфический вариант, содействующий болезни, тогда неравновесность сцепления может привести в тупик. Тем не менее предположим, что у нас не столь далеко идущие цели. Положительная ассоциация между болезнью и даже одним аллелем в пределах блока неравновесного сцепления немедленно определяет регион генома, содержащий сцепленный аллель болезни. Следовательно, этот регион будет местом, где нужно искать аллельный вариант, функционально включенный в процесс болезни.
Эта стратегия, построенная на поиске неравновесного сцепления для уменьшения числа полиморфных аллелей, используемых при анализе ассоциаций, стали первичной мотивацией для создания НарМар.

Tag SNP. Если оказывается, что некий аллель в пределах блока неравновесности сцеплен с болезнью, будут ли некоторые аллели в этом блоке лучше других служить в качестве представителя для всех аллелей, с которыми имеется неравновесное сцепление? Изучая все гаплотипы в пределах блока и измеряя степень неравновесности сцепления между аллелями, создающими гаплотипы, можно идентифицировать наиболее полезный минимальный набор аллелей SNP (так называемый tagSNP), способный с минимальной избыточностью определять большинство гаплотипов, содержащихся в каждом блоке неравновесного сцепления.

В теории набор хорошо отобранных tag SNP представляет минимальное число SNP, которое нужно генотипировать для обеспечения практически полной информации о гаплотипах, присутствующих в хромосоме. На практике тщательный анализ образцов блоков неравновесности сцепления показывает, что для анализа ассоциации генотипирование всего нескольких сот тысяч tag SNP только ненамного менее информативно, чем генотипирование более 10 млн вариантов SNP в геноме. Тем не менее любой предлагаемый набор tag SNP должен быть изучен и уточнен с учетом знаний о результатах полученных в проекте НарМар на примере четырех популяций по всему миру.

геномные ассоциации

Ограничения геномного анализа ассоциации с использованием НарМар

Успех в применении неравновесности сцепления между вариантами в генах болезни и tag SNP для обнаружения генов болезни в популяциях во всех странах зависит от некоторых фундаментальных предположений: аллельный вариант, содействующий болезни должен (1) быть частым и (2) не являться результатом независимых повторных мутационных событий.

Частота гена болезни влияет на геномный анализ ассоциаций, основанный на неравновесности сцепления с tag SNP, поскольку гаплотипы, определяемые tag SNP в НарМар — только наиболее частые гаплотипы в различных изученных популяциях.

Если небольшая часть хромосом с конкретным гаплотипом содержит ген болезни, а большая часть хромосом — нет, индивидуумы без гена болезни, но с аналогичным гаплотипом, скрывают любую ассоциацию между гаплотипом и болезнью. Повторные мутации также затрудняют поиск ассоциаций с использованием tag SNP, поскольку, если один и тот же вариант происходил в результате многочисленных мутаций в других фоновых гаплотипах, ни один гаплотип не будет в неравновесном сцеплении с аллелем болезни.
Характеристика, преимущества и недостатки методов ассоциаций и сцепления для картирования генов болезней суммированы ниже.

Анализ сцепления генов:
• Отслеживает передачу признака болезни и генома от одних члена родословных к другим.
• Ищет регионы генома, содержащие аллели болезни; использует полиморфные варианты только как способ маркировки какого-то региона генома, унаследованного от родителей.
• Использует сотни или тысячи полиморфных маркеров в геноме.
• Не разработан для поиска конкретных вариантов, ответственных за предрасположенность к болезни; может только указать, где может находиться вариант (обычно в пределах одной или нескольких мегабаз).
• Основан на событиях рекомбинации, происходящих в семьях в течение только нескольких поколений, что позволяет измерить генетическое расстояние между геном болезни и полиморфными маркерами в хромосомах.
• Необходимо обследование всей семьи, а не только больных.
• Теряет силу, если болезнь имеет комплексное наследование с неполной пенетрантностью.
• Чаще всего используется для картирования патологических мутаций с достаточно выраженными эффектами, вызывающими менделирующие типы наследования.

Анализ ассоциаций генов:
• Проверяет измененные частоты конкретных аллелей или гаплотипов у больных по сравнению с контрольной группой в популяции.
• Изучает вклад в болезнь конкретных аллелей или гаплотипов.
• Использует от нескольких маркеров для известных генов до сотен тысяч маркеров для геномного анализа.
• Может иногда определить вариант аллеля, который действительно функционально отвечает за развитие болезни; чаще определяет гаплотип, связанный с болезнью в интервале от 1 до 10 килобаз (обычно).
• Основан на поиске набора аллелей, включая ген болезни, передающийся вместе через многие поколения из-за малого числа событий рекомбинации между маркерами.
• Может выполняться как в исследованиях типа случай-контроль, так и выборках из популяций.
• Чувствителен к стратификации популяции, хотя это может компенсироваться соответствующим подбором контрольной группы или использованием методов, основанных на семейном анализе.
• Наилучший метод для поиска вариантов с небольшим эффектом, предрасполагающим к сложным признакам.

- Читать далее "Позиционное клонирование аутосомно-рецессивного заболевания. Гены муковисцидоза"


Оглавление темы "Выявление генов болезни":
  1. Непараметрический анализ связи признаков (болезней) в генетике
  2. Оценка ассоциации гена с болезнью
  3. Геномные ассоциации и карта гаплотипов. Tag SNP
  4. Позиционное клонирование аутосомно-рецессивного заболевания. Гены муковисцидоза
  5. Позиционное клонирование многофакторного заболевания. Гены болезни Крона
  6. Гены возрастной дегенерации макулы. Особенности картирования
  7. Молекулярные болезни (патология). Биохимическая генетика
  8. Влияние мутации на функции белка. Примеры
  9. Структура и функция гемоглобина
  10. Гены гемоглобина человека
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта