Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Генетика семейного рака кишечника. Механизмы развития

Колоректальный рак, злокачественная опухоль эпителия толстого кишечника и прямой кишки — одна из наиболее частых форм рака. Он поражает более 150 000 индивидуумов в год только в Соединенных Штатах и вызывает около 15% всех случаев рака. Небольшая часть случаев рака толстого кишечника — следствие аутосомно-доминантного заболевания — семейного аденоматозного полипоза (САП) и его варианта, синдрома Гарднера. САП встречается с частотой около 1 на 10 000 населения.

У гетерозиготных носителей САП в течение первых двух десятилетий жизни в кишечнике образуются многочисленные аденоматозные полипы, характеризующиеся доброкачественным ростом. Почти во всех случаях один или более полипов становятся злокачественными. Хирургическое удаление ободочной кишки предотвращает развитие злокачественной опухоли. Поскольку это заболевание аутосомно-доминантное, родственникам больных показано периодически обследоваться методом колоноскопии.

Благодаря генетическим исследованиям сцепления в пораженных семьях и обнаружению потери гетерозиготности в клетках опухолей кишечника, локус болезни был картирован на длинном плече хромосомы 5, а ответственный ген — АРС — выделен позиционным клонированием. Синдром Гарднера также вызван мутацией в гене APC и, следовательно, аллелен с САП.

Пациенты с синдромом Гарднера имеют, кроме аденоматозных полипов со злокачественным перерождением, наблюдаемых при САП, другие аномалии, включая остеомы челюсти и десмоидные опухоли, представляющие собой опухоли в мышцах брюшной стенки. Хотя фенотипы САП и синдрома Гарднера действительно воспроизводятся в семьях, остается неизвестным, почему некоторые пациенты с мутациями в гене APC имеют фенотип САП, а другие — фенотип синдрома Гарднера.

Ген APC кодирует цитоплазматический белок, регулирующий бифункциональный белок b-катенин. b-Катенин выполняет функции связи между цитоплазматической частью трансмембранной молекулы клеточной адгезии (типа кадерина) и цитоскелетом, а также активирует транскрипцию. В норме, при неповрежденном эпителиальном слое толстого кишечника и отсутствии необходимости в клеточной пролиферации, b-катенин в основном представлен в виде крупных белковых комплексов с Е-кадерином.

Продукт гена APC вызывает фосфорилирование и частичную деградацию несвязанного b-катенина, снижая уровень свободного b-катенина в клетке. Утрата APC приводит к накоплению свободного b-катенина в цитоплазме, откуда он попадает в ядро, где активирует транскрипицию генов клеточной пролиферации, включая МУС, — гена, избыточно экспрессирующегося при лимфоме Беркитта. Следовательно, ген APC — ген-супрессор опухолевого роста типа ХКЦ.

Генетика семейного рака кишечника
Генетика семейного рака кишечника

Генетика наследственного неполипозного рака толстой кишки

Приблизительно 2-4% случаев рака толстой кишки в группе семейных синдромов рака составляет наследственный неполипозный рак толстой кишки (ННПРТК). Наследственный неполипозный рак толстой кишки (ННПРТК) характеризуется аутосомно-доминантным наследованием, развивается у взрослых, но в сравнительно молодом возрасте и без аденоматозных полипов, наблюдаемых при САП.

Гетерозиготные мужчины по мутантному гену наследственного неполипозного рака толстой кишки (ННПРТК) имеют приблизительно 90% риск развития рака толстой кишки в течение всей жизни; гетерозиготы-женщины имеют несколько меньший риск, приблизительно 70%, но приблизительно 40% риск рака эндометрия. Кроме того, имеются от 10-20% риска рака желчевыводящих и мочевыводящих путей и яичников.

Наследственный неполипозный рак толстой кишки (ННПРТК) — группа из пяти сходных синдромов семейного рака (ННПРТК1- ННПРТК5), вызываемая мутациями в одном из пяти генов репарации ДНК, ответственных за восстановление сегментов ДНК с нарушением спаривания оснований (А с Т, С с G). Хотя все пять генов участвуют в развитии ННПРТК в разных семьях, подавляющее большинство случаев ННПРТК вызывают вместе взятые MLH, MSH2 и MSH6, а остальные обнаружены только у нескольких очень редких пациентов и часто связаны с меньшей степенью нарушения репарации несовпадений.

Гены наследственного неполипозного рака толстой кишки (ННПРТК) — образцы супрессоров опухолевого роста типа генов «дворников».

Как и при других генах-супресорах опухолевого роста, аутосомно-доминантный тип наследования наследственного неполипозного рака толстой кишки (ННПРТК) определяется наследованием одного мутантного аллеля, сопровождающимся мутацией или инактивацией оставшегося нормального аллеля в соматической клетке. На клеточном уровне фенотип клеток, потерявших оба аллеля одного из этих генов, поражает — огромное увеличение числа точковых мутаций и нестабильных сегментов ДНК, содержащих простые повторяющиеся последовательности, например (А)п или микросателлитные полиморфизмы по всему геному.

Полагают, что микросателлитная ДНК оказывается особенно уязвимой при несовпадении нуклеотидов, поскольку «проскальзывание» синтезированной на шаблоне нити ДНК происходит легче при синтезе коротких двойных повторов. Такая нестабильность, названная фенотипом положительной ошибки репликации (или RER+), происходит на два порядка чаще в клетках с отсутствием обеих копий гена репарации несовпадений. Фенотип RER+ легко выявляется в ДНК наличием трех, четырех или даже больше аллелей микросателлитного полиморфизма единственной индивидуальной опухолевой ДНК.

Полагают, что клетки, утратившие обе копии гена репарации несовпадения, могут содержать в геноме до 100 000 мутаций в пределах простых повторов. Вторичные мутации вследствие нестабильности повторов происходят во многих генах-супрессорах опухолевого роста; два таких гена выделены и описаны. Первый — АРС, нормальная функция и роль которого в САП уже описана ранее. Второй ген — TGFBR2, кодирующий рецептор II TGFb, серин-треонин-киназу, связывающуюся с лигандом, например TGF, блокирующую деление клеток кишечника благодаря фосфорилированию сигнальных молекул.

TGFBR2 имеет в кодирующей последовательности протяженный участок из 10 аденинов, кодирующий три лизина; делеция одного или более из этих аденинов в обоих аллелях гена в клетках RER+ происходит с высокой частотой и приводит к сдвигу рамки, потере функции этого рецептора и, как следствие, утрате контроля над ростом. Нестабильность повторов может вызвать множество мутаций, позволяющих нормальной клетке полностью переродиться в злокачественную метастазирующую раковую клетку.

В отличие от низкой частоты встречаемости мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при спорадическом раке груди, достоверно показано основное участие генов, вызывающих семейные формы опухолей толстой кишки, например MLH1, MSH2 и АРС, в развитии спорадических опухолей толстой кишки. Почти в 70% аденоматозных полипов у больных без САП двухударная модель канцерогенеза подтверждается обнаружением утраты обеих копий гена АРС в аденомах, но не в окружающих нормальных тканях.

В оставшихся 30% с нормальным геном АРС почти в половине случаев обнаруживают мутации в гене, кодирующем b-катенин, блокирующие его фосфорилирование и распад. Аналогично у больных без явной семейной истории по наследственноve неполипозноve ракe толстой кишки (ННПРТК) фенотип RER+, вызванный мутациями или транскрипционным «молчанием» обоих аллелей одного или более генов репарации несовпадений, описан почти в 12% случаев спорадического рака толстой кишки. Также при спорадических опухолях толстой кишки часто наблюдают активирующие мутации одного из членов семейства генов RAS (KRAS) или утрату обеих копий TP53.

Снижение экспрессии гена, расположенного на 18q21, названного DCC, наблюдают более чем в 70% случаев колоректального рака; этот ген кодирует рецептор молекул, включенных в аксональную регуляцию нормального развития нервной системы; его роль при раке кишечника полностью не определена. В оставшихся 15% спорадических опухолей толстого кишечника мутирует ген SMAD4, участвующий в передаче сигнала от рецептора типа II TGFb.

Хотя дефекты репарации несовпадений играют важную роль при наследственном неполипозном раке толстой кишки (ННПРТК) и некоторых спорадических опухолях толстой кишки, большинство спорадических случаев рака толстой кишки не имеет RER+ фенотипа. Вместо этого указанные формы рака обычно имеют хромосомные и геномные мутации, связанные с нарушениями в репарации разрывов двойной спирали ДНК или точности расхождения хромосом в митозе.

Дефекты репарации вызывают хромосомные транслокации, а аномалии расхождения могут приводить к нерасхождению хромосом и анеуплоидиям. В итоге известно много вариантов нарушения регуляции роста и деления клеток и, несомненно, еще больше будет обнаружено в будущем.

- Читать далее "Синдромы хромосомной нестабильности: пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиэктазия, анемия Фанкони и синдром Блума"


Оглавление темы "Генетика опухолей":
  1. Генетика семейного рака молочной железы. Механизмы развития
  2. Генетика семейного рака кишечника. Механизмы развития
  3. Синдромы хромосомной нестабильности: пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиэктазия, анемия Фанкони и синдром Блума
  4. Опухоли при мутации генов TP53 и RB1. Механизмы развития
  5. Рак молочной железы и яичников при мутации генов BRCA1 и BRCA2. Механизмы развития
  6. Диагностика семейного рака груди - мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Трудности
  7. Диагностика наследственного неполипозного рака толстой кишки (ННРТК) - мутаций генов MLH1, MSH2 и MSH6. Трудности
  8. Генетика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. Механизмы развития
  9. Анеуплоидии и анеусомии в раковых клетках. Диагностика
  10. Амплификация генов в раковых клетках. Примеры
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта