Новообразование — аномальное скопление клеток, вызванное дисбалансом между ростом и гибелью клеток. Клетки размножаются в ходе клеточного цикла и прохождения митоза. Программируемая смерть клеток удаляет их из ткани.
Развитие рака (онкогенез) вызвано мутациями в одном или более генов из обширного числа, регулирующих рост и программируемую смерть клеток. Когда рак развивается как часть наследственного ракового синдрома, мутация наследуется через половые клетки и, следовательно, присутствует в каждой клетке тела.
Большинство опухолей, тем не менее, спорадические, поскольку мутации происходят в единственной соматической клетке, затем делящейся и начинающей перерождаться в рак. Не удивительно, что соматические мутации могут вызывать рак. Чтобы получить из единственной зиготы взрослый организм с его предполагаемыми 1014 клеток, требуется множество клеточных делений.
Если учесть данные частоты ошибок репликации (10-10 на основание ДНК за одно клеточное деление) и предполагаемые 1015 делений в течение всей жизни взрослого человека, только ошибки репликации в результате дают тысячи новых мутаций геномной ДНК в каждой клетке организма. К мутационному бремени добавляются геномные и хромосомные мутации. Гены, видоизменяющиеся при раке, в сущности, не более подвержены мутациям, чем другие гены.
Несомненно, в соматических клетках происходит множество мутаций, приводящих у одной из множества клеток к утрате ее функций или гибели, но не имеющих фенотипического эффекта, поскольку потеря одной клетки скрывается преобладающим большинством здоровых клеток в органе или ткани. Онкогенные мутации отличает то, что по своей природе они способны даже одну мутантную клетку преобразовать в угрожающую жизни болезнь.
Список генов, участвующих в онкогенезе, также включает гены, синтезирующие декодирующую РНК, из которой образуются регуляторные микроРНК (miRNAs). В геноме человека присутствует по крайней мере 250 типов интерферирующих микроРНК, выполняющих ингибирова-ние экспрессии целевых генов, кодирующих белки, или вызывая распад соответствующей мРНК, или блокируя ее транскрипцию.
Приблизительно 10% микроРНК оказались либо существенно избыточными, либо недостаточно экспрессирующимися в различных опухолях, иногда настолько резко, что получили название онкомикроРНК (oncomirs). Один из примеров — 100-кратное усиление экспрессии микроРНК miR-21 в многоформной глиобластоме, очень злокачественной форме рака мозга. Избыточная экспрессия некоторых видов микроРНК может подавлять экспрессию целевого гена-супрессора опухолевого роста, тогда как снижение функции других микроРНК может приводить к избыточной экспрессии регулируемых ими онкогенов.
Поскольку каждая интерферирующая микроРНК регулирует до 200 разных генов, избыток или недостаток экспрессии микроРНК может оказывать масштабный онкогенный эффект, поскольку нарушается регуляция большого числа генов.
Однажды появившись, рак развивается, накапливая дополнительные генетические повреждения благодаря мутациям в генах «дворниках», кодирующих клеточные механизмы репарации поврежденной ДНК и поддерживающие цитогенетическую норму. Повреждения в этих генах приводят к усиливающемуся каскаду мутаций в постоянно возрастающем количестве генов, управляющих пролиферацией клетки и репарацией ДНК.
Таким образом, первичный клон опухолевых клеток служит резервуаром генетически нестабильных клеток, так называемых раковых стволовых клеток. Это приводит к появлению многочисленных линий клеток с различной степенью злокачественности, несущих наборы мутаций, отличающиеся друг от друга, но в значительной степени перекрывающиеся с мутациями в других линиях. В этом смысле рак — полностью «генетическая» болезнь, и основа его этиологии и развития — мутации.
Парадигма развития обеспечивает полезную концептуальную основу для изучения роли генетических нарушений при раке, рассматриваемой в настоящей главе. Это — общая модель, которая, вероятно, относится к множеству, если не к большинству онкологических заболеваний, хотя лучше всего это видно на примере рака кишечника.
