Генетика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. Механизмы развития
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром — редкое аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся выраженной лимфаденопатией и спленомегалией, особенно в детстве, и развитием аутоиммунных явлений, например аутоиммунной тромбоцитопении и гемолитической анемии. Хотя проявления этого заболевания первично аутоиммунные, при этом описано повышение частоты В-клеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина в 14 и 50 раз соответственно.
При аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме первичный дефект находится в механизме апоптоза лимфоцитов, обеспечиваемого рецептором Fas и его лигандом. Апоптоз — нормальный процесс смерти клеток с резким появлением отверстий в митохондриальных мембранах, обеспечивающий выход митохондриальных белков и кальция, сопровождающийся активизацией внутриклеточных протеаз, фрагментацией ДНК и смертью клетки.
Лиганд и рецептор Fas — гомотримеры. Доминантные мутации в одном аллеле гена, кодирующего молекулу рецептора или лиганда, приводят к недостаточной апоптозной сигнализации и значительному увеличению числа незрелых Т-лимфоцитов, известных как DN1 клетки [от double-negative, названных так, поскольку у них отсутствуют поверхностные клеточные маркеры как Т-хелперов (CD4), так и Т-супрессоров (CD8)].
Как именно дефект апоптоза Т-лимфоцитов приводит к повышению частоты различных лимфом, остается неизвестным, но, возможно, это следствие повышенного количества клеток, служащих в качестве объектов для мутаций и, следовательно, злокачественного преобразования.
