Различия в генотипе могут объяснять изменения в фенотипе при многих моногенных заболеваниях. При муковисцидозе, например, наличие ферментативной недостаточности поджелудочной железы в основном объясняется тем, какие мутантные аллели присутствуют в гене CFTR. Тем не менее корреляция может быть неполной для других аллелей, локусов и фенотипов.
В том же примере с муковисцидозом изменение степени легочной патологии остается необъяснимым, даже после поправки на аллельную гетерогенность. Предполагают, что генотипы в других локусах могут действовать как генетические модификаторы, т.е. гены, аллели которых влияют на тяжесть легочных проявлений при муковисцидозе.
Рассмотрим снижение OФB1 (объем форсированного выдоха за 1 с), часто используемого показателя ухудшения легочной функции у пациентов с муковисцидозом. ОФВ1 рассчитанный как процент ожидаемой величины для пациентов с муковисцидозом (муковисцидозспецифический ОФВ1, может считаться количественным признаком и сравниваться у однояйцовых и разнояйцовых близнецов для оценки наследуемости тяжести патологии легких у больных муковисцидозом, независимо от генотипа CFTR (поскольку близнецы имеют одинаковые мутации).
Оказалось, что уменьшение муковисцидоз-специфического OФB1 лучше согласуется у однояйцовых, чем у разнояйцовых, близнецов с наследуемостью 0,5. Это показывает, что гены-модификаторы играют роль в регуляции данного показателя патологии легких. С другой стороны, так как наследуемость не равна 1, анализ также показывает, что у пациентов с идентичными генотипами в локусе CFTR в формировании тяжести нарушений легких, вероятно, важны факторы влияния окружающей среды.
Специфические локусы аллелей, способных модифицировать тяжесть патологии легких при муковисцидозе, в настоящее время полностью неизвестны. Два гена-кандидата — MBL2, ген, кодирующий манноза-сцепленный лектин, один из сывороточных белков, и локус TGFB1, кодирующий цитокин-трансформирующий фактор роста-р (TGF-P).
Манноза-сцепленный лектин — плазменный белок врожденного иммунитета, присоединяющийся к углеводам на поверхности многих патогенных микроорганизмов и приводящий к их разрушению за счет фагоцитоза и активации комплемента. В европейской популяции описано несколько частых аллелей в локусе MBL2, приводящих к снижению в сыворотке данного лектина.
Снижение уровня манноза-сцепленного лектина — плохой прогностический признак, возможно, связанный с инфекцией и воспалением дыхательных путей. Аллели в локусе TGFB1, приводящие к повышенному содержанию TGF-b, также связаны с неблагоприятными исходами, возможно, поскольку TGF-b способствует развитию сморщивания и фиброза после воспаления.
