Существенный компонент медицинской генетики — распознавание и описание генотипов, ответственных за конкретные патологические фенотипы. Важно не придерживаться чрезмерно упрощенческого понимания отношений между моногенными мутациями и фенотипами болезни.
При тщательном анализе генетического заболевания, наследуемого как моногенное, часто оказывается, что оно генетически неоднородно; т.е. включает множество аналогичных фенотипов, в действительности определяемых разными генотипами в различных локусах.
Генетическая гетерогенность может быть результатом других мутаций в том же локусе (аллельная гетерогенность), мутаций в других локусах (локусная гетерогенность) или обеих вместе. Распознавание генетической гетерогенности — важный аспект клинического диагноза и генетического консультирования.
С другой стороны, различные фенотипы, наследуемые в разных семьях, могут быть вызваны другими мутантными аллелями в том же гене. Этот феномен, известный как клиническая или фенотипическая гетерогенность, хорошо известен, и его следует принимать во внимание при согласовании генотипа и фенотипа.
Аллельная гетерогенность
Аллельная гетерогенность — важная причина клинической вариабельности. Множество локусов содержат более одного мутантного аллеля; фактически в любом локусе может быть несколько мутаций. Например, среди пациентов с муковисцидозом по всему миру обнаружено почти 1400 разных мутаций в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR, англ. cystic fibrosis transmembrane regulator).
Иногда разные мутации вызывают клинически неразличимые заболевания. В других случаях различные мутантные аллели в том же локусе вызывают аналогичный фенотип, но разной степени тяжести; например, некоторые мутации CFTR вызывают классический муковисцидоз с недостаточностью поджелудочной железы, тяжелой прогрессирующей патологией легких и врожденным отсутствием семенного канатика у мужчин, тогда как другие мутантные аллели вызывают патологию легких на фоне нормальной функции поджелудочной железы, а третьи имеют только аномалию мужского репродуктивного тракта.
Если любой конкретный мутантный аллель в целом редко встречается в популяции, большинство людей с редким аутосомно-рецессивным заболеванием скорее сложные (компаундные) гетерозиготы, чем истинные гомозиготы. Поскольку разные аллельные комбинации могут иметь отчасти различающиеся клинические последствия, клиницисты должны принимать во внимание аллельную гетерогенность как одно из возможных объяснений вариабельности среди пациентов с одним и тем же заболеванием.
Тем не менее, существуют некоторые достоверные исключения из наблюдения, что компаундные гетерозиготы более частые, чем истинные гомозиготы. Во-первых, когда больные наследуют один и тот же мутантный аллель от единокровных родителей, несущих одну ту же мутацию, унаследованную от общего предка. Во-вторых, один мутантный аллель может быть ответственным за большую часть случаев аутосомно-рецессивного заболевания в конкретной этнический группе, и тогда многие пациенты из этой группы будут гомозиготными для данного аллеля.
В-третьих, когда заболевание имеет незначительную аллельную гетерогенность, поскольку фенотип болезни, вызываемый конкретной мутацией, характерен для данной мутации (например, серповидноклеточная анемия).
Локусная гетерогенность
Для многих фенотипов один только анализ родословной оказывается достаточным, чтобы продемонстрировать локусную гетерогенность. Например, давно известно, что пигментный ретинит, частая причина снижения зрения из-за перерождения фоторецепторов, передается по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному и сцепленному с полом типу.
За последние годы, благодаря анализу родословных и генному картированию, показано, что гетерогенность даже шире, и существуют, по крайней мере, 43 локуса, ответственных за 5 Х-сцепленных, 14 аутосомно-доминантных и 24 аутосомно-рецессивных формы пигментного ретинита, не связанного с другими фенотипическими аномалиями.
А если включать заболевания, при которых пигментный ретинит обнаруживают вместе с другими дефектами, например, умственной отсталостью или глухотой, то описано почти 70 других генетических болезней с пигментным ретинитом.
