В преобразование первичной гонады в яичко или яичник вовлечено множество аутосомных и Х-сцепленных генов. Подробный анализ женщин 46.XY с инверсией пола, у которых не был утрачен или видоизменен ген SRY, позволил обнаружить дупликацию части короткого плеча Х-хромосомы.
Ген DAX1 в Хр21.3 кодирует фактор транскрипции, который играет дозочувствительную роль в определении пола гонад. Подразумевают тесное регуляторное взаимодействие между генами DAX1 и SRY. Наличие продукта SRY в критический момент развития приводит к образованию яичка; избыток DAX1, вызванный дупликацией, может подавлять нормальное функционирование SRY, приводя к формированию яичников.
Камптомелическая дисплазия, вызванная мутацией в гене SOX9 в хромосоме 17q, — аутосомное доминантное заболевание с обычно летальными пороками развития скелета. В то же время около 75% 46,ХY-пациентов с данным заболеванием имеют инверсию пола и фенотипически выглядят как девочки.
SOX9 в норме экспрессируется в раннем эмбриогенезе в половых гребешках, что необходимо для нормального образования яичка (дополнительно к роли в других аспектах развития). При отсутствии одной копии гена SOX9 яички не формируются, и развитие идет по яичниковому пути.
Интересно, что дупликация 5QX9 приводит к инверсии пола при кариотипе XX, так что избыток гена SOX9, даже при отсутствии SRY, может приводить к образованию яичка.
Другие аутосомные локусы также вовлечены в формирование гонад. Пациенты с мужским хромосомным полом и синдромом Дени-Дреша имеют неоопределенные наружные половые органы; XY-пациенты с более серьезным синдромом Фрейзера имеют полную дизгенезию гонад.
Ген WT1 в 11р13 (также участвующий в развитии опухоли Вильмса, врожденном новообразовании почек) кодирует фактор транскрипции, участвующий во взаимодействиях клеток Сертоли и Лейдига в развивающейся гонаде. Доминантные мутации WT1 явно нарушают нормальное развитие яичек.
Х-сцепленный ген ATRX, мутации в котором вызывают синдром умственной отсталости с а-талассемией, у многих пациентов также приводит к различным половым аномалиям: от неопущения яичек и микропениса до различных степеней XY-инверсии пола.
Нарушения развития и функционирования яичников
О развитии яичников, в отличие от яичек, известно значительно меньше, хотя в обеспечение нормального функционирования яичников вовлечено множество генов. Считают, что для функционирования яичников необходимы две Х-хромосомы, так как для женщин 45,Х, несмотря на нормальное развитие яичников в матке, характерны потеря половых клеток, дегенерация овоцитов и дизгенезия яичников.
У пациентов с цитогенетическими аномалиями, затрагивающими длинное плечо Х-хромосомы, часто наблюдают преждевременное старение яичников. Поскольку подобный эффект оказывают множество непересекающихся делеций длинного плеча Х-хромосомы, данный факт может отражать потребность для овогенеза в двух структурно нормальных Х-хромосомах или просто необходимость парности генов, размещенных в Х-хромосоме.
Специфические гены вовлечены в семейные случаи ранней недостаточности яичников и в менделирующие формы 46,ХХ-дизгенезий гонад. Например, у пациентов с синдромом блефарофимоза, птоза и обратного эпиканта (англ. blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus — BPES) обнаружены мутации в гене FOXL2, и проявления у больных варьируют от дизгенезии яичников до преждевременного старения яичников.
