• Основная функция десмосом заключается в обеспечении структурной целостности слоев клеток эпителия за счет связывания их сетей промежуточных филаментов
• Десмосомы являются компонентами контактного комплекса
• В десмосомах находится, по меньшей мере, семь белков. Молекулярный состав десмосом различается в зависимости от типа клеток и тканей
• Десмосомы функционируют как адгезивные структуры и как комплексы передачи сигнала
• Мутации в белках, входящих в состав десмосом, снижают прочность эпителиальных структур. Эти мутации могут оказаться летальными, особенно если они затрагивают структуру кожи
Десмосомы являются компонентом контактного комплекса эпителиальных клеток. Они также присутствуют между клетками неэпителиального происхождения, например клетками миокарда, печени, селезенки и некоторыми клетками нервной системы. В электронном микроскопе можно наблюдать три характерных особенности десмосом:
• Массивные скопления фибрилл, проходящие через щель (в середине десмосомы, около 30 нм в ширину) между плазматическими мембранами двух рядом расположенных клеток.
• Эти фибриллы прикреплены к толстой бляшке электронно-плотного материала, расположенной на цитозольной стороне плазматической мембраны.
• Бляшки, состоящие из электронно-плотного материала, прикреплены к филаментам цитозоля каждой клетки.
Плотный материал, присутствующий на плазматической мембране, состоит из двух структур, внутренней и наружной плотных бляшек. Каждая десмосома довольно мала (средний диаметр составляет около 0,2 мкм), и на участке контакта двух клеток можно видеть несколько десмосом.
Структура десмосомы напоминает подвесной мост: филаменты цитозоля двух соседних клеток связаны между собой посредством внеклеточных филаментов, прикрепленных к «якорным» структурам на плазматической мембране. Поэтому контакт был назван десмосомой, от двух греческих слов: desmos (связь, скрепление, цепь) и soma (тело). Очевидно, что назначение такой структуры состоит в связывании двух клеток друг с другом.
Какими клеточными функциями обладает такой контакт? Вспомним две основные функции контактного комплекса, представленного на рисунке ниже: контроль межклеточного транспорта и обеспечение устойчивости к физическим нагрузкам, которые воздействуют на ткань эпителия. Поскольку десмосомы особенно характерны для клеток, подвергающихся физическим нагрузкам, например для клеток кожи и сердечной мышцы, биологи думали, что в основном им свойственна вторая из вышеуказанных функций.
В соответствии с этим, цитоплазматические филаменты, прикрепленные к плотным бляшкам, были названы тонофиламентами, что должно было отражать приложенную к ним нагрузку (от греч. tonos). Позже оказалось, что эти филаменты являются промежуточными филаментами, т. е. представляют собой основной класс цитоскелетных структур, хотя иногда их все еще называют тонофиламентами.
Помимо фибрилл промежуточных филаментов, в десмосомах идентифицировано, по меньшей мере, еще семь других типов белков, которые организованы в три семейства. Три из них (десмоглеин, десмоколин 1 и десмоколин 2) относятся к подсемейству кадгериновых рецепторов. Эти белки представляют собой основные трансмембранные белки десмосом и являются главными компонентами наружных плотных бляшек.
Белки десмосомы распределяются в плазматической мембране и в двух бляшках,
расположенных на поверхности клеток.
Они образуют «связующие филаменты», проходящие через межклеточное пространство, и служат сайтами связывания для цитоплазматических белков, представителей семейства armadillo (плакоглобина, плакофилинов) и семейства плакина (десмоплакина). Десмоплакин, в свою очередь, связывается с белками промежуточных филаментов во внутренней плотной бляшке.
Тонкая структура десмосомы, а также число образующихся десмосом в разных типах клеток варьирует, что отражает разнообразие нагрузок, которые должны выдерживать клетки.
В общем, десмосому можно уподобить «точечной сварке» двух клеток. Наряду с такой структурной ролью, белки десмосомы также играют важную сигнальную роль на поверхности клеток. Например, плакоглобин представляет собой белок, родственный b-катенину, который связывается с «классическими» кадгеринами адгезивного контакта. b-катенин является структурным белком адгезивного контакта, и также способен передавать сигналы в ядро клетки.
Аналогичным образом, при активации сигнальных рецепторов на поверхности клеток, плакоглобин и плакофилины начинают поступать в ядро, а плакоглобин даже непосредственно связывается с рецепторами фактора роста. В результате этого десмосомы могут контролировать экспрессию многих генов и оказывать существенное влияние на функцию внутриклеточных белков, включая белки других контактов.
Наиболее показательным примером, иллюстрирующим значение функционирования десмосом, является нарушение их структуры. В этом случае слои эпителия становятся очень непрочными, что приводит к легкой травмируемости органов, который они покрывают. Особенно это проявляется в случае кожи, склонной к образованию волдырей.
Под микроскопом видно, что, если между эпителиальными клетками отсутствуют десмосомы, то они плохо организованы, не имеют контактных комплексов и расположены небольшими группами, а не образуют единый непрерывный слой.
При разрушении или утрате десмосомальных контактов развивается ряд заболеваний, которые по своей этиологии подразделяются на две группы. Такие генодерматозы, как, например, ладонно-подошвенная кератодерма или контактный буллезный эпидермолиз, развиваются вследствие мутаций в белках десмосом или полудесмосом соответственно. Аутоиммунные буллезные дерматозы, например вульгарная пузырчатка (pemphigus vulgaris) или буллезный пемфигоид (bullous pemphigoid), возникают, когда у больных образуются аутоантитела к белкам своих десмосом или полудесмосом соответственно.
При болезнях обеих групп наблюдаются глубокие нарушения структуры и функции межклеточных контактов, и заболевание может приводить к смертельному исходу.
Для диагностики и лечения этих заболеваний используют комбинацию методов молекулярной генетики и тканевой инженерии. Мутации в генах белков десмосом обнаруживаются при пренатальном скрининге Это возможно по крайней мере при генодерматозных заболеваниях. При анализе образца плодной ткани методом ПЦР амплифицируется изучаемый ген (например, десмоколин-1). Затем с учетом полиморфизма длины фрагмента рестрикции и/или путем Саузерн-блоттинга анализируется ДНК.
Сейчас методы лечения пациентов с этими заболеваниями в основном сводятся к проведению мероприятий по защите кожных покровов и к соблюдению условий, исключающих образование волдырей. Для больных характерно плохое качество жизни. В настоящее время для лечения болезней, связанных с дисфункцией десмосомальных контактов, исследуется возможность применения искусственной кожи. При замещении поврежденных участков кожи лоскутом, представляющим собой слой здоровых клеток, интегрированных в искусственный внеклеточный матрикс, ученые надеются получить более стабильный и устойчивый к травме кожный покров, способный формировать нормальные десмосомы.
