Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Генетические особенности цитохрома P450. Метаболизм лекарств

Белки цитохромов Р450 человека — большое семейство из 56 разных ферментов, кодируемых различными генами CYP. Все ферменты цитохромов Р450 — гемсодержащие белки печени; Fe+2 в геме позволяет им принимать электроны от доноров электронов, например никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ), и использовать их для катализирования множества разных реакций, чаще всего — соединение одного из атомов молекулярного кислорода (О2) с атомами углерода, азота или серы.

В случае многих лекарственных средств под действием цитохромов Р450 происходит добавление к молекуле гидроксильной группы. Этот процесс обычно называют I фазой метаболизма лекарств — введение в состав более полярной группы, что обеспечивает легкий доступ к боковой группе. Гидроксильная группа, присоединенная в I фазе, создает точку присоединения к лекарству углеводной или ацетильной группы, что приводит к детоксикации лекарственного средства и значительно облегчает его выделение (фаза II метаболизма лекарства).

Цитохромы Р450 сгруппированы в 20 семейств согласно гомологии аминокислотной последовательности. Три семейства — CYP1, CYP2 и CYP3 содержат ферменты, не специфичные к субстратам и участвующие в метаболизме большого числа чужеродных веществ (ксенобиотиков), включая лекарства. Для фармакогенетики особенно важны конкретно шесть генов (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4), поскольку кодируемые ими шесть ферментов отвечают за I фазу метаболизма у более 90% всех обычно используемых лекарственных средств.

Только CYP3A4 включен в метаболизм свыше 40% всех лекарств, используемых в клинической медицине. Кроме того, многие гены CYP очень полиморфны, с аллелями, имеющими реальные функциональные последствия для реакции на лекарственную терапию. Аллели CYP могут приводить к отсутствию, уменьшению или повышению активности фермента, влияя на скорость метаболизма многих лекарственных средств. Например, CYP2D6 — первичный цитохром в I фазе метаболизма активен более чем для 70 разных лекарств. Описаны 26 аллелей в гене CYP2D6, влияющие на его активность, понижая, устраняя или повышая ее (блок).

цитохром P450 и метаболизм лекарств

Миссенс-мутации уменьшают активность этих цитохромов; аллели, при которых активность отсутствует полностью, вызваны мутациями сплайсинга или сдвига рамки. В отличие от них, аллель CYP2D6*1XN представляет серию копий числового полиморфизма аллелей, когда ген CYP2D присутствует в трех, четырех и более копий в одной хромосоме. Как и следовало ожидать, копии приводят к высокой активности фермента. Существует больше десятка аллелей, не влияющих на функцию белка и считающихся диким типом. Различные комбинации четырех классов аллелей приводят к количественным различиям метаболической активности, хотя некоторые комбинации встречаются очень редко и недостаточно изучены. Обычно выделяют три основных фенотипа: с нормальным, сниженным и быстрым метаболизмом.

Индивидуумы со сниженным метаболизмом имеют явный риск накопления токсичного уровня лекарств. При быстром метаболизме есть риск недостаточного эффекта при использовании обычных доз, неадекватных для поддержания терапевтического уровня препарата в крови.

Изменения ферментов цитохромов Р450 важны не только для детоксикации лекарственных средств, они также участвуют в активации некоторых препаратов. Например, кодеин — слабый наркотик, оказывающий болеутоляющее действие за счет преобразования в морфин — активный метаболит с 10-кратно повышенным действием.

Преобразование выполняет фермент CYP2D6. Лица с низким метаболизмом, вызванным утратой активных аллелей в гене CYP2D6, не способны преобразовать кодеин в морфин, поэтому получат небольшую терапевтическую пользу. И, наоборот, для пациентов с повышенной скоростью метаболизма низкие дозы кодеина могут оказаться токсичными.

Случаи медленного и быстрого метаболизма имеют еще одно осложнение, существенное для применения фармакогенетики в персонализированной генетической медицине. Частота многих аллелей цитохромов Р450 различается в разных популяциях. Например, фенотип с медленным метаболизмом CYP2D6 присутствует у 1 из 14 европеоидов, редко встречается у монголоидов и практически отсутствует у американских индейцев и жителей Океании. Аналогичным образом аллели с медленным метаболизмом гена CYP2C19 имеют выраженную этническую изменчивость, составляя 3% у европеоидов и почти 16% у всех монголоидов, имеющих медленный метаболизм.

- Читать далее "Генетический полиморфизм глюкуронизации и токсичность камптотецина"


Оглавление темы "Фармакогенетика":
  1. Тестирование предрасположенности к наследственной болезни на основе генотипа. Эффективность
  2. Клиническая полезность скрининга на наследственные болезни. Экономическая выгода скрининга
  3. Скрининг гетерозиготного носительства: показания, эффективность
  4. Фармакогенетика: определение, задачи
  5. Генетические особенности цитохрома P450. Метаболизм лекарств
  6. Генетический полиморфизм глюкуронизации и токсичность камптотецина
  7. Генетический полиморфизм N-ацетилтрансферазы и лечение изониазидом
  8. Генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы и лечение меркаптопурином
  9. Генетический полиморфизм холинэстеразы и длительный послеоперационный паралич
  10. Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД) и лекарственный гемолиз
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта