Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость болезни Шарко-Мари-Тута. Болезнь Шарко-Мари-Тута — генетически разнородная группа наследственных нейропатий, характеризующихся хронической моторной и сенсорной полинейропатией. Данное заболевание подразделяют согласно типам наследования, неврологическим изменениям и клиническим симптомам.

По определению, болезнь Шарко-Мари-Тута 1-го типа — аутосомно-доминантная демиелинизирующая нейропатия; ее распространенность приблизительно 15 на 100 000, она также генетически разнородна. Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа, представляющая 70-80% всех случаев патологии, вызывается повышенной дозой белка PMP22 из-за дупликации гена PMP22 в хромосоме 17. Новые дупликации составляют 20-33% случаев болезни Шарко-Мари-Тута 1А типа; более 90% этих мутаций возникает в ходе мужского мейоза.

Патогенез болезни Шарко-Мари-Тута

Белок PMP22 — внутримембранный гликопротеид. В периферической нервной системе PMP22 обнаруживают в только в компактном миелине. Функция PMP22 объяснена не полностью, но имеются подтверждения, что он играет ключевую роль в уплотнении миелина.

Доминантные мутации с утратой функции в гене PMP22 и увеличение дозы PMP22 вызывают демиелинизирующую периферическую полинейропатию. Увеличение дозы белка PMP22 возникает при тандемной дупликации участка р11.2 в хромосоме 17. Этот участок размером 1,5 мегабазы ограничен повторяющимися последовательностями ДНК, идентичными почти на 98%. Нарушение спаривания фланговых повторяющихся элементов в ходе мейоза может приводить к неравному кроссинговеру и образованию одной хроматиды с дупликацией региона в 1,5 мегабазы и другой с реципрокной делецией. [Реципрокная делеция вызывает наследственную нейропатию с параличами сдавливания].

Индивидуум, унаследовавший хроматиду с дупликацией, будет иметь три копии нормального гена PMP22 и, таким образом, избыточную экспрессию белка PMP22.

Избыточная экспрессия белка PMP22 или экспрессия его доминантных отрицательных форм приводит к невозможности формирования и поддержки компактного миелина. Образцы биопсии нервов от сильно пораженных детей демонстрируют рассеянную скудность миелина, в биоптатах нервов пациентов при меньшей степени поражения видны участки демиелинизации и гипертрофии миелиновой оболочки. Механизм образования данных изменений при избыточной экспрессии белка PMP22 остается неясным.

Слабость и атрофия мышц при болезни Шарко-Мари-Тута 1-го типа происходят в результате их денервации, вызванной дегенерацией аксонов. Длительные наблюдения за больными показывают возраст-зависимое уменьшение плотности нервных волокон, согласующееся с развитием симптомов болезни. Кроме того, исследования на мышиных моделях указывают, что миелин необходим для функционирования цитоскелета аксонов. Как демиелинизация изменяет цитоскелет аксонов и влияет на их дегенерацию, полностью не объяснено.

болезнь Шарко-Мари-Тута

Фенотип и развитие болезни Шарко-Мари-Тута

Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа имеет почти полную пенетрантность, хотя тяжесть, возраст начала и течение болезни заметно изменяются внутри семей и между семьями. Большинство больных не обращаются за медицинской помощью, или не замечая симптомов, или поскольку эти симптомы легко переносятся. С другой стороны, многие имеют тяжелую болезнь, обнаруживаемую в раннем детстве.

Симптомы болезни обычно появляются в первые два десятилетия жизни; начало после 30 лет бывает редко. Обычно симптомы начинаются с незаметной медленно прогрессирующей слабости и атрофии дистальных мышц ног и легкого сенсорного ухудшения. Слабость в стопах приводит к аномалии походки, хлопающей стопе и, в конечном счете, изменению формы стопы (полая стопа молокообразные пальцы стоп) и утрате равновесия; но это редко приводит к утрате способности ходить.

Слабость важных мышц рук обычно появляется в конце болезни и, в серьезных случаях, вызывает аномалию кисти в виде сжатого кулака из-за дисбаланса между мышечной силой сгибателей и разгибателей кисти. Другие связанные симптомы — снижение или отсутствие рефлексов, атаксия и тремор верхних конечностей, сколиоз и пальпаторно утолщенные поверхностные нервы. Иногда также поражаются диафрагмальный и автономный нервы.

При электрофизиологических исследованиях патогномоничный признак болезни Шарко-Мари-Тута 1А типа — равномерное снижение скорости проведения во всех нервах и нервных сегментах в результате демиелинизации. Выраженное снижение скорости проведения обычно присутствует уже к 2-5 годам жизни, хотя клинически явные симптомы могут не обнаруживаться в течение многих лет.

Особенности фенотипических проявлений болезни Шарко-Мари-Тута:
• Возраст начала: от детства до зрелого возраста
• Прогрессирующая дистальная слабость
• Дистальная гипотрофия мышц
• Гипорефлексия

болезнь Шарко-Мари-Тута

Лечение болезни Шарко-Мари-Тута

Хотя болезнь Шарко-Мари-Тута 1-го типа можно заподозрить на основе клинических, электрофизиологических и патогистологических признаков, окончательный диагноз часто зависит от обнаружения мутации. Воспалительные периферические нейропатии часто трудно отличить от болезни Шарко-Мари-Тута 1-го типа и наследственной нейропатии с параличами сдавливания, и ранее, до появления молекулярной диагностики, многих больных с унаследованной нейропатией лечили иммуносупрессорами, в итоге получая повышенную смертность без улучшения нейропатии.

Лечение симптоматическое, поскольку радикальной терапии к настоящему времени не разработано. Параллельно развитию болезни терапия обычно состоит из трех этапов: укрепляющие и растягивающие упражнения для поддержания ходьбы и других двигательных функций, использование ортопедической обуви и специальных шин и ортопедическая хирургия. При дальнейшем ухудшении могут понадобиться передвижные опоры, такие как костыли, ходунки или, в редких тяжелых случаях, инвалидное кресло. Всем больным необходимо рекомендовать избегать воздействия нейротоксичных медикаментов и химических веществ.

Риски наследования болезни Шарко-Мари-Тута

Поскольку дупликация и большинство точковых мутаций в гене PMP22 аутосомно-доминантные и полностью пенетрантные, каждый ребенок больного родителя имеет 50% шанс развития болезни Шарко-Мари-Тута 1А типа. Тем не менее переменная экспрессивность дупликации и мутаций в гене PMP22 делает невозможным прогноз тяжести болезни.

Пример болезни Шарко-Мари-Тута. В течение нескольких последних лет 18-летняя женщина обращала внимание на прогрессирующую слабость, снижение выносливости и способности бегать и ходить. Она также жаловалась на частые судороги ног, усиливающиеся при охлаждении, и появившиеся затруднения при перешагивании через предметы или подъеме по ступенькам. Она не помнила предшествующих болезней или жалоб, напоминающих воспалительный процесс, например мышечных болей, лихорадки, или ночных потов.

Ни у кого из других членов семьи не было аналогичных проблем или нервно-мышечных заболеваний. При обследовании у пациентки обнаружены худые атрофичные ноги, больше в дистальных отделах, небольшая слабость при сгибании и разгибании стопы, отсутствие рефлексов стопы, снижение коленных рефлексов, «хлопающая» походка и утолщение перонеальных нервов. Ей трудно ходить на пальцах ног и невозможно ходить на каблуках. В остальном результаты обследования оказались нормальными. Как часть обследования, невролог запросил несколько анализов, включая скорость проведения по нервам.

Скорость проведения по нервам оказалась аномальной; средний показатель составил 25 м/с (в норме >43 м/с). Результаты последующей биопсии нерва показали сегментарную демиелинизацию, гипертрофию миелиновой оболочки (избыток шванновских клеток вокруг нервных волокон) и никаких признаков воспаления. Невролог заключил, что эти результаты сильно напоминают демиелинизирующую нейропа-тию, например болезнь Шарко-Мари-Тута 1-го типа, также известную как наследственная мотосенсорная нейропатия 1-го типа. Объяснив, что наиболее частая причина болезни Шарко-Мари-Тута — дупликация в гене периферического миелинового белка 22 (PMP22), невролог предложил анализ на эту дупликацию. Тест подтвердил, что пациентка имела удвоение аллеля PMP22 и болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа.

- Читать далее "Синдром CHARGE: причины, диагностика, лечение"


Оглавление темы "Наследственные болезни":
  1. Этические проблемы медицинской генетики. Классификация
  2. Болезнь Альцгеймера: причины, диагностика, лечение
  3. Синдром Беквитта-Видемана: причины, диагностика, лечение
  4. Наследственный рак молочной железы и яичников: причины, диагностика, лечение
  5. Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа: причины, диагностика, лечение
  6. Синдром CHARGE: причины, диагностика, лечение
  7. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): причины, диагностика, лечение
  8. Болезни Крона: причины, диагностика, лечение
  9. Муковисцидоз: причины, диагностика, лечение
  10. Врожденная глухота - тугоухость: причины, диагностика, лечение
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта