Болезнь Гентингтона — известное заболевание, иллюстрирующее многие общие характеристики полиглутаминовых болезней; вызвана экспансией нестабильного повтора. Болезнь Гентингтона впервые описана врачом Джорджем Гентингтоном в 1872 г. в американской родословной английского происхождения. Неврологическая симптоматика преимущественно определяется дегенерацией полосатого тела и коры мозга.
Пациентов выявляют клинически в зрелом возрасте по характерному фенотипу двигательных аномалий (хорея, дистония), изменений личности, постепенной потери навыков, в конце концов приводящих к смерти.
Долгое время болезнь Гентингтона считали типично аутосомно-доминантным заболеванием. Болезнь передается от поколения к поколению с 50% риском у каждого ребенка, гетерозиготные и гомозиготные пациенты, несущие мутацию, имеют очень сходные фенотипы, хотя гомозиготы могут иметь более быстрое развитие болезни.
Тем не менее есть явные особенности генетической передачи, которые не могут быть объяснены простым аутосомно-доминантным наследованием. Во-первых, возраст начала болезни Гентингтона варьирует; только половина носителей мутации имеют клинические симптомы к 40 годам. Во-вторых, при передаче в родословной болезнь развивается все в более раннем возрасте (феномен, названный антиципацией), но только если передается больным отцом, а не матерью.
Специфичность наследования болезни Гентингтона теперь легко объясняется открытием, что мутация возникает вследствие образования в кодирующей области гена белка неизвестной функции, названого гентингтином.
Это ненормально длинный участок (экспансии) повторов тринуклеотида CAG, кодона, определяющего аминокислоту глутамин. Здоровые несут от 9 до 35 повторов CAG в гене болезни Гентингтона, в обычно 18 или 19. Больные с болезнью Гентингтона имеют 40 или больше повторов, в среднем около 46.
Пограничное количество повторов, от 36 до 39, хотя обычно связываемое с болезнью Гентингтона, может обнаруживаться у людей, не имеющих никаких признаков болезни даже в довольно пожилом возрасте. Как только число повторов возрастает больше 39, всегда развивается болезнь, и чем больше экспансия, тем раньше начало болезни.
Что же вызывает экспансию числа повторов СAG в гене болезни Гентингтона? Чаще всего пациент наследует его как простой аутосомный доминантный признак от больного родителя, уже имеющего увеличение числа повторов (>36).
Тем не менее, в отличие от стабильных мутаций, размер повторяющегося участка может расширяться при передаче, приводя к более раннему началу болезни в последующих поколениях (таким образом объясняя антиципацию); с другой стороны, повторы в диапазоне от 40 до 50 могут привести к болезни только в конце жизни, объясняя возрастзависимую пенетрантность. В родословной, показанной на рисунке, у больного, уже умершего, болезнь Гентингтона была диагностирована в возрасте 64 лет, отмечено 37 повторов CAG. Четверо из его детей унаследовали аллель с экспансией, и у всех четырех число повторов превышало обнаруженное у умершего больного.
Иногда клинически здоровые индивидуумы несут аллели с числом повторов на границе нормального диапазона (29-35 повторов CAG), что может в мейозе привести к 40 и более повторам. Аллели с числом повторов CAG на верхних пределах нормы, не вызывающие болезнь, но способные мутировать в патологический диапазон экспансии, называются премутациями.
Экспансия при болезни Гентингтона показывает преобладание отцовской передачи и чаще происходит в мужском гаметогенезе, что объясняет, почему тяжелые ранние детские формы болезни, с самым большим числом повторов (от 70 до 121), всегда унаследованы от отца. Увеличенные участки повторов могут продолжать оставаться неустойчивыми в митозе в соматических клетках, приводя к различным степеням соматического мо-заицизма по числу повторов в других тканях того же пациента.
Самая большая известная группа пациентов с болезнью Гентингтона проживает в регионе озера Маракайбо в Венесуэле; все эти пациенты — потомки одного человека, внесшего ген в популяцию в начале XIX века. В настоящее время известно около 100 живых больных и еще 900 с 50% риском в популяции, проживающих в районе озера Маракайбо. Высокая частота болезни в локальной популяции, происходящей от небольшого числа людей, один из которых — носитель гена болезни, — пример эффекта родоначальника.
Кроме болезни Гентингтона, и некоторые другие неврологические болезни вызываются экспансией триплета CAG, кодирующего глутамин, например Х-сцепленная рецессивная спинобульбарная мышечная атрофия и различные аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии.
Эти заболевания отличаются затронутым геном, диапазоном числа повторов в норме, порогом для клинического проявления болезни и пораженной областью мозга; все они разделяют с болезнью Гентингтона фундаментальные характеристики, вызванные нестабильностью числа повторов нуклеотидов CAG, приводящих к увеличению числа остатков глутамина в белке.
