Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Болезнь Альцгеймера: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость болезни Альцгеймера. Приблизительно 10% лиц старше 70 лет имеет деменцию, и почти половина из их страдают болезнью Альцгеймера (AD, MIM №04300). Болезнь Альцгеймера — панэтническая, генетически разнородная болезнь; менее 5% больных имеют семейную форму болезни с ранним началом 15-25% имеют семейную форму с поздним началом и у 75% — спорадическая форма болезни.

Приблизительно у 10% семейные формы имеют аутосомно-доминантный тип наследования проявлений болезни Альцгеймера; у остальных — многофакторное наследование.

Последние исследования показывают, что при болезни Альцгеймера происходят дефекты метаболизма бета-АРР, вызывающие дисфункцию и гибель нейронов. В соответствии с этой гипотезой мутации, связываемые с аутосомно-доминантной формой болезни Альцгеймера с ранним началом, повреждают ген АРР, ген пресенилин 1 (PSEN1) и ген пресенилин 2 (PSEN2).

Распространение мутаций в этих генах высоковариабельно, в зависимости от критериев включения в анализ; 20-70% больных с ранней аутосомно-доминантной формой болезни Альцгеймера имеют мутации в PSEN1, от 1-2% — в АРР и менее 5% - в PSEN2.

Менделирующие причины поздней формы болезни Альцгеймера неизвестны; тем не менее, как семейная, так и спорадическая форма болезни Альцгеймера с поздним началом сильно сцеплена с аллелем e4 в гене АРОЕ. Частота аллеля e4 составляет от 12 до 15% у здоровых членов контрольной группы по сравнению с 35% среди всех пациентов с болезнью Альцгеймера и 45% среди пациентов с деменцией в семейном анамнезе.

болезнь Альцгеймера

Патогенез болезни Альцгеймера

bАРР подвергается расщеплению эндопротеазами, производя пептиды с нейротрофическим и нейропротективным действием. Расщепление bAPP в пределах эндосомально-лизосомного компартмента создает карбоксил-терминальный пептид из 40 аминокислот (Аb40); функция пептида Аb40 неизвестна.

В отличие от этого, расщепление bАРР в пределах эндоплазматического ретикулума или аппарата Гольджи приводит к образованию карбоксил-терминального пептида длиной из 42 или 43 аминокислот (Аb42/43). Аb42/43 легко образует агрегаты, in vitro показана его нейротоксичность, возможно, она есть и in vivo.

Пациенты с болезнью Альцгеймера имеют значимое увеличение числа агрегатов Аb42/43 в мозге. Мутации в АРР, PSEN1 и PSEN2 увеличивают относительное или абсолютное производство Аb42/43. Около 1% всех случаев болезни Альцгеймера происходит у пациентов с синдромом Дауна, имеющим избыточную экспрессию АРР (ген АРР находится в хромосоме 21) и, таким образом, пептида Аb42/43. Роль аллеля e4 гена АРОЕ очевидна, но механизм его участия неизвестен.

Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание ЦНС, особенно повреждающее холинергические нейроны гиппокампа, ассоциативные области новой коры и другие лимбические структуры. Нейропатологические изменения включают атрофию коры мозга, внеклеточные невритические бляшки, внутринейрональное спутывание нейрофибрилл и накопление амилоида в стенках церебральных артерий.

Невритические бляшки содержат много различных белков, включая Аb42/43 и АроЕ. Спутанность нейрофибрилл формируется преимущественно за счет гиперфосфорилированного белка т; белок х помогает поддерживать целостность нейронов, аксональный транспорт и полярность, обеспечивая сборку и устойчивость микрофибрилл.

Фенотип и развитие болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессивной утратой познавательных функций, включая кратковременную память, абстрактную аргументацию, концентрацию, речь, визуальное восприятие и визуально-пространственную функцию. Начинаясь с небольших нарушений памяти, болезнь Альцгеймера часто первоначально напоминает доброкачественную «забывчивость».

Некоторые пациенты осознают свои познавательные проблемы и становятся расстроенными и озабоченными, другие часто ничего не подозревают. В конечном счете, больные не в состоянии работать и нуждаются в постоянном внешнем контроле. При этом социальный этикет и поверхностный разговор часто удивительно хорошо сохраняются.

В конце болезни у большинства пораженных развиваются ригидность, мутизм, неуправляемость, они становятся лежачими больными. Другие симптомы, связанные с болезнью Альцгеймера, включают ажитированное поведение, социальную отчужденность, галлюцинации, судороги, миоклонус и паркинсоноподобную симптоматику. Смерть обычно происходит вследствие нарушения питания, инфекций или патологии сердца.

Помимо возраста начала, ранняя и поздняя формы болезни Альцгеймера клинически неразличимы. Мутации в PSEN1 вызывают полностью пенетрантную и обычно быстропрогрессирующую болезнь, со средним возрастом начала в 45 лет. Мутации в АРР также полностью пенетрантны, вызывают болезнь Альцгеймера, протекающую подобно поздней форме; возраст начала колеблется от 40 до 60 лет.

Мутации в PSEN2 могут быть не полностью пенетрантны и обычно приводят к медленно прогрессирующей болезни с началом в 40-75 лет. В отличие от ранней формы, поздняя форма болезни Альцгеймера развивается в возрасте после 60-65 лет; длительность болезни обычно от 8 до 10 лет, хотя диапазон колеблется от 2 до 25 лет.

Как для поздней, так и для вызванной мутациями в АРР болезни Альцгеймера, аллель e4 гена АРОЕ выступает дозозависимым модификатором возраста начала; т.е. возраст начала болезни изменяется обратно пропорционально количеству копий аллеля e4.

Особенности фенотипических проявлений болезни Альцгеймера:
• Возраст начала: вторая половина жизни
• Деменция
• бета-амилоидные бляшки
• Спутанность нейрофибрилл
• Амилоидная ангиопатия

болезнь Альцгеймера

Лечение болезни Альцгеймера

За исключением больных в семьях, передающих мутации, связанные с болезнью Альцгеймера, у больных с деменцией окончательный диагноз болезни Альцгеймера можно установить только на вскрытии; тем не менее при строгом соблюдении диагностических критериев клиническое подозрение на болезнь Альцгеймера подтверждается при неврологическом обследовании в 80-90% случаев. Точность клинического подозрения возрастает до 97%, если пациент гомозиготен по аллелю ?4 гена АРОЕ.

Поскольку никакого эффективного лечения при болезни Альцгеймера не существует, терапия нацелена на симптоматическую помощь в улучшении поведенческих и неврологических проблем. Приблизительно 10-20% больных имеют незначительное замедление познавательного спада, если в начале болезни получают лечение препаратами, увеличивающими холинергическую активность.

Риск наследования болезни Альцгеймера

Наиболее важные факторы риска болезни Альцгеймера — старческий возраст, наличие заболевания в семейном анамнезе, женский пол и синдром Дауна. В западных популяциях эмпирический риск развития болезни Альцгеймера в течение всей жизни составляет 5%. Если у пациента есть родственник первой степени родства с болезнью Альцгеймера, развившейся после 65 лет, его риск заболеть болезнью Альцгеймера возрастает в 3-6 раз.

Если у пациента имеется сибс (брат или сестра) с болезнью Альцгеймера, развившейся до 70 лет, и больной родитель, риск повышается в 7-9 раз. Как диагностический тест предрасположенности у лиц, нуждающихся в оценке признаков и симптомов, напоминающих деменцию, может быть использовано тестирование гена АРОЕ, однако его не следует применять для прогностического обследования у бессимптомных людей.

Пациенты с синдромом Дауна имеют повышенный риск болезни Альцгеймера. После 40 лет почти у всех у них обнаруживают нейропатологические признаки болезни Альцгеймера, и приблизительно 50% снижение познавательных функций.

Для семей, передающих аутосомно-доминантную форму болезни Альцгеймера, каждый член семьи имеет 50% риск унаследовать мутацию, вызывающую болезнь. За исключением некоторых мутаций гена PSEN2, генетическое консультирование облегчают полная пенетрантность и сравнительно одинаковый возраст начала в пределах семьи. К настоящему времени доступно клиническое тестирование ДНК для генов АРР, PSEN1 и PSEN2; такое ДНК-исследование можно предлагать только в контексте генетического консультирования.

Пример болезни Альцгеймера. Л.В. — пожилая женщина с деменцией. За восемь лет до смерти она и ее семья обратили внимание на снижение у Л.В. краткосрочной памяти. Первоначально они приписывали эту забывчивость «старости»; тем не менее ее когнитивные способности продолжали прогрессивно снижаться, что нарушило способность водить машину, делать покупки, присматривать за собой.

У больной не было признаков, напоминающих болезнь щитовидной железы, недостаточность витаминов, опухоли мозга, лекарственной интоксикации, хронической инфекции, депрессии или нарушения мозгового кровообращения; магнитно-резонансная томография (МРТ) мозга выявила рассеянную атрофию коры. Брат больной, ее отец и два других родственника по отцовской линии умерли на седьмом десятилетии жизни на фоне деменции.

Невролог объяснил Л.В. и ее семье, что нормальное старение не связано с выраженным ухудшением памяти или поведения и предположил клинический диагноз семейной деменции, возможно, болезни Альцгеймера. Подозрение на болезнь Альцгеймера подтверждено определением генотипа АроЕ: е4/е4. Состояние больной быстро ухудшалось в течение следующего года, и она умерла в возрасте 82 лет. Вскрытие подтвердило диагноз болезни Альцгеймера.

- Читать далее "Синдром Беквитта-Видемана: причины, диагностика, лечение"


Оглавление темы "Наследственные болезни":
  1. Этические проблемы медицинской генетики. Классификация
  2. Болезнь Альцгеймера: причины, диагностика, лечение
  3. Синдром Беквитта-Видемана: причины, диагностика, лечение
  4. Наследственный рак молочной железы и яичников: причины, диагностика, лечение
  5. Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа: причины, диагностика, лечение
  6. Синдром CHARGE: причины, диагностика, лечение
  7. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): причины, диагностика, лечение
  8. Болезни Крона: причины, диагностика, лечение
  9. Муковисцидоз: причины, диагностика, лечение
  10. Врожденная глухота - тугоухость: причины, диагностика, лечение
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта