• Сложная программа дифференцировки контролируется семью трансмембранными рецепторами
• Wnt представляют собой лиганды, содержащие липиды
• Wnt распространяют сигналы посредством многочисленных специальных рецепторов
• Wnt подавляют деградацию b-катенина, представляющего собой мультифункциональный фактор транскрипции
Процессы с участием Wnt происходят при эмбриональном развитии, а также во взрослом организме, при морфогенезе, формообразовании, клеточной пролиферации и при движении клеток. Классический механизм передачи сигналов с участием Wnt был обнаружен в исследованиях на развивающихся организмах Drosophila и Xenopus, а также при анализе генетических изменений при раке.
Белки Wnt представляют собой необычные внеклеточные лиганды. Наряду с углеводами, они содержат ковалентно связанные остатки пальмитата, необходимые для проявления ими биологической активности. Wnt передают сигналы, связываясь с многочисленными специальными рецепторами. Наиболее известными из этих рецепторов являются представители семейства Frizzled, включающего семь трансмембранных рецепторов.
Wnt регулируют стабильность b-катенина, который или быстро деградирует, или под действием Wnt стабилизируется, поступает в ядро и индуцирует транскрипцию, взаимодействуя с TGF (Т-клеточным фактором). При этом происходит индукция генов c-jun, циклина DI и многих других.
Ключевыми белками, обеспечивающими стабильность b-катенина, являются протеинкиназа киназы 3 гликогенсинтазы (GSK3), казеинкиназа 1 (СК1), каркасные белки аксин и продукт гена АРС (аденоматозный полипоз коли), а также белок Disheveled (DSH). В отсутствие Wnt, фосфорилирование b-катенина под действием СК1 и GSK3, способствует его убиквитинилированию и последующей деградации в протеосомах. Для фосфорилирования b-катенина GSK3 необходимо присутствие аксина и АРС.
В отличие от большинства из семи трансмембранных рецепторов представителей семейства Frizzled, не подтверждено, что они функционируют с участием гетеротримеров G-белков, и, следовательно, эти белки могут не играть центральной роли в процессах с участием этих рецепторов.
Вместо этого заключительный этап передачи сигналов с участием рецепторов Frizzled включает связывание с DSH, что вызывает инактивацию механизма деструкции b-катенина.
Для многих злокачественных опухолей характерно наличие мутаций, вызывающих количественные изменения компнонентов классических сигнальных путей. Как Wnt, так и b-катенин можно рассматривать как протоонкогены. АРС представляет собой супрессор опухолевого роста, и, например, в большинстве колоректальных раков у человека, соответствующий ген часто мутирует. При недостатке или избытке аксина нарушается передача сигналов с участием Wnt, и, подобно АРС, аксин является супрессором опухолевого роста.
С участием Wnt происходят и другие сигнальные процессы К числу Wnt рецепторов, связывающих аксин, относятся рецепторные белки Lrp5/6 (близкие к рецепторам липопротеинов низкой плотности). Wnt связываются с рецепторами тирозинкиназы, что влияет на проводимость нервного импульса по аксону, а также с другими белками, которые ингибируют его функции.
Посредством DSH, Wnt оказывает регулирующее действие на передачу сигнала по пути JNK МАРК и на функционирование белков Rho семейства G-белков, контролирующих полярность плоских клеток. Некоторые белки Wnt увеличивают внутриклеточный уровень Са2+, что приводит к активации сигнальных путей, зависимых от этого катиона.