Генетика
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Ахондроплазия: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость ахондроплазии. Ахондроплазия (MIM №100800), наиболее частая причина карликовости, — аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое специфическими мутациями в гене FGFR3; две мутации, 1138G>A (>98%) и 1138G>C (1-2%), встречаются более чем в 99% случаев ахондроплазии, обе приводят к замене Gly380Arg. Ахондроплазия встречается с частотой 1 на 15 000-40 000 живорожденных во всех этнических группах.

Патогенез ахондроплазии

FGFR3 — трансмембранный рецептор тирозинкиназы, связывающийся с FGF. Связь FGF с внеклеточной областью FGFR3 активизирует внутриклеточный домен рецептора и запускает сигнальную последовательность. В эндохондральных костях активация FGFR3 тормозит пролиферацию хондроцитов в ростовой пластинке, таким образом помогая координировать рост и дифференцировку хондроцитов с ростом и дифференцировкой клеток-предшественниц кости.

Связанные с ахондроплазией мутации FGFR3 — мутации усиления функции, вызывающие лиганд-независимую активацию белка FGFR3. Такая постоянная активизация белка FGFR3 неправильно тормозит пролиферацию хондроцитов в ростовой пластинке и приводит к укорочению длинных трубчатых костей, а также аномальному формированию других костей.

Гуанин в позиции 1138 в гене FGFR3 — один из наиболее мутирующих нуклеотидов, идентифицированных во всех генах человека. Мутация этого нуклеотида встречается почти в 100% случаев ахондроплазии; при этом более 80% пациентов имеют новую мутацию. Новые мутации гуанина в 1138 положении гена FGFR3 происходят исключительно в отцовских половых клетках, и их частота увеличивается с возрастом отца (>35 лет).

Фенотип и развитие ахондроплазии

У пациентов с ахондроплазией при рождении отмечают ризомелическое укорочение рук и ног, сравнительно длинное и узкое туловище, кисти рук в форме трезубца и макроцефалию с гипоплазией средней трети лица и выступающим лбом. Рост при рождении обычно несколько меньше нормы, хотя и пределах нижней границы нормы; с возрастом рост таких детей прогрессивно отстаёт от нормальных величин.

В основном пациенты имеют нормальный интеллект, хотя большинство задержаны в моторном развитии. Эта задержка вызвана сочетанием мышечной гипотонии, гиперподвижными суставами (хотя локтевые суставы ограничены в разгибании и вращении), механическими затруднениями при удержании их большой головки и, реже, стенозом большого затылочного отверстия со сдавленней ствола мозга.

ахондроплазия

Аномальный рост черепа и лицевых костей приводит к гипоплазии средней трети лица, небольшому основанию черепа и сужению отверстий черепа. Гипоплазия средней трети лица вызывает аномалии положения зубов, обструктивную асфиксию и средний отит. Сужение яремного отверстия связывают с увеличением внутричерепного венозного давления и последующей гидроцефалией.

Сужение большого затылочного отверстия вызывает сдавление ствола мозга в краниоцервикальном переходе приблизительно у 10% больных и приводит к повышению частоты мышечной гипотонии, тетрапарезу, задержке развития, центральной асфиксии и внезапной смерти. От 3 до 7% пациентов внезапно умирают на первом году жизни из-за сдавления ствола мозга (центральной асфиксии) или обструктивной асфиксии. Другие медицинские осложнения включают ожирение, поясничный стеноз, усиливающийся с возрастом, и О-образное (варусное) искривление ног в коленных суставах.

Особенности фенотипических проявлений ахондроплазии:
• Возраст начала: пренатальный
• Ризомелическая задержка роста
• Макроцефалия
• Сдавление спинного мозга

Лечение ахондроплазии

Заподозренный на основе клинических признаков диагноз ахондроплазии обычно подтверждается рентгеновскими данными. В спорных случаях может оказаться полезным исследование ДНК на мутации в гене FGFR3, но обычно для постановки диагноза это не обязательно.

Пожизненная медицинская помощь должна быть сфокусирована на предвосхищении и лечении осложнений ахондроплазии. В младенчестве и раннем детстве пациентов следует проверять на хронический отит, гидроцефалию, сдавление ствола мозга и обструктивную асфиксию и при необходимости назначать лечение. Лечение больных со сдавлением ствола мозга декомпрессией краниоцервикального соединения обычно приводит к значительному улучшению неврологических функций.

В позднедетском и подростковом возрасте больных необходимо проверять на наличие симптомов сужения спинномозгового канала, варусной деформации ног, ожирения, стоматологических осложнений и хронического отита. Лечение сужения спинномозгового канала обычно требует хирургической декомпрессии и стабилизации позвоночника. Предупредить и лечить ожирение трудно, и это часто осложняет оказание помощи при обструктивной асфиксии и проблемах позвоночника и суставов.

Для лечения низкого роста предлагали как терапию гормоном роста, так и хирургическое удлинение ног. Оба вида лечения остаются спорными.

Кроме помощи в связи с медицинскими проблемами, больные часто нуждаются в социальной поддержке, как из-за влияния их внешнего вида на психологию, так и вследствие низкого роста и физических недостатков. В этом часто помогают группы поддержки, обеспечивая взаимодействие с аналогично пораженными сверстниками и социальными программами.

ахондроплазия

Наследование ахондроплазии

Для здоровых родителей ребенка, больного ахондроплазией, риск повторения у будущих детей низкий, но, вероятно, несколько выше, чем для общей популяции, поскольку доказана возможность полового мозаицизма, хотя и чрезвычайно редко встречающегося при ахон-дроплазии. В браке, когда один партнер болен ахондроплазией, риск повторения у каждого ребенка равен 50%, поскольку ахондроплазия — аутосомно-доминантное заболевание с полной пенетрантностью.

В браке двух больных каждый ребенок имеет 50% риск иметь ахондроплазию, 25% риска летальной гомозиготной ахондроплазии и 25% шансов нормального роста. При беременности у матери с ахондроплазией плодом нормального роста необходимо родоразрешение кесаревым сечением.

Пренатальная диагностика ранее 20 нед гестации возможна только при молекулярном тестировании ДНК плода, хотя в конце беременности диагноз может быть установлен рентгенографией костей плода. Симптомы ахондроплазии не обнаруживаются при пренатальной ультрасонографии ранее 24 нед гестации, тогда как более тяжелая танатофорная дисплазия может быть обнаружена раньше.

Пример ахондроплазии. П.С., 32-летняя здоровая женщина, первая беременность, 27 нед. При УЗИ плода на 26 нед гестации идентифицирован плод женского пола с макроцефалией и ризомелией (укорочение проксимальных сегментов конечности). Ее муж, 45 лет, здоров; у него есть трое здоровых детей от предыдущего брака.

Ни у кого из родителей в семейном анамнезе не было случаев скелетных дисплазий, врожденных дефектов или генетических заболеваний. Акушер-гинеколог объяснил родителям, что их ребенок имеет симптоматику ахондроплазии. Родоразрешение проведено в 38 нед гестации путем кесарева сечения. У ребенка обнаружены физические и рентгенологические симптомы ахондроплазии, включая выступающий лоб, макроцефалию, гипоплазию средней трети лица, поясничный кифоз, умеренное расширение локтевых суставов, ризомелию, кисти в форме трезубца, брахидактилию и гипотонию.

При тестировании ДНК выявлена мутация 1138G>A, вызывающая замену глицина на аргинин в кодоне 380 (Gly380Arg) в гене FGFR3, соответствующая симптоматике.

- Вернуться в содержание раздела "генетика" на нашем сайте


Оглавление темы "Генетика":
  1. Этические проблемы медицинской генетики. Классификация
  2. Этика пренатального генетического тестирования. Проблемы
  3. Этика генетического тестирования предрасположенности к болезни. Проблемы
  4. Этика генетического тестирования детей. Проблемы
  5. Конфиденциальность генетической информации. Надо ли предупреждать родственников?
  6. Этика использования генетической информации работодателем и страховой компанией. Проблемы
  7. Этика генетических скринингов. Проблемы
  8. Проблемы евгеники и генетики. Этическая сторона
  9. Проблемы дисгеники. Что такое дисгеника?
  10. Ахондроплазия: причины, диагностика, лечение
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта