Значение апоптоза в развитии вирусных инфекций и рака
• Вирусные инфекции и рак представляют собой такие патологические состояния, при которых может происходить блокирование апоптоза
Вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами, и поэтому гибель клетки-хозяина является одной из форм борьбы с вирусными инфекциями. Поэтому поддержание жизнеспособности клеток находится в интересах вируса. Многие вирусы обеспечивают это, блокируя клеточную гибель, и механизмы этой блокировки играют важную роль в понимании этапов апоптоза.
Как отмечалось, у насекомых апоптоз регулируется на уровне активации каспазы IAP. Бакуловирусы насекомых блокируют апоптоз точно таким же образом, экспрессируя IAP, который ингибирует DRONC и эффекторные каспазы. Вместе с тем, эти вирусы также экспрессируют другой белок, р35, который связывает и ингибирует активные каспазы. Блокируя активацию каспаз, эти вирусы поддерживают жизнеспособность клетки до тех пор, пока не образуется достаточное количество вирусных частиц и не произойдет лизис клетки.
Для вирусов позвоночных характерна другая стратегия, вероятно, поскольку ингибирование каспазы не блокирует повышение МОМР или независимую от каспаз гибель (и может способствовать развитию иммунного ответа на присутствие вируса). Поэтому некоторые вирусы позвоночных продуцируют антиапоптотические белки, относящиеся к семейству Вс1-2, например Е1В19К и белок BHRF вируса Эпштейна-Барра. Эти и другие вирусные Bcl-2 белки функционируют подобно Вс1-2, предотвращая повышение MOMP и апоптоз.
Вирусы позвоночных часто функционируют, предотвращая апоптоз, индуцируемый эффекторными клетками иммунной системы. Например, вирус ветряной оспы продуцирует ингибиторы протеаз, называемые серпины, которые способны блокировать гранзим В и каспазу-8 (но не каспазу-9 или эффекторные каспазы). Путем блокирования гранзима В вирус избегает эффекта цитотоксических лимфоцитов, которые ведут в организме поиск инфицированных клеток.
Аналогичным образом, ингибирование каспазы-8 приводит к блокированию апоптоза, индуцированному связыванием лигандов с рецепторами клеточной гибели; эти лиганды часто продуцируются цитотоксическими лимфоцитами и другими клетками в ответ на заражение вирусом. Еще один путь, посредством которого вирусы блокируют апоптоз с участием рецепторов клеточной гибели, связан с экспрессией молекул, близких к c-FLIP, например v-FLIP белка, продуцируемого вирусом герпеса.
c-Myc и родственные белки не только направляют клетку в цикл, но также сенсибилизируют ее к гибели по пути апоптоза.
В результате, в отсутствие дополнительных сигналов, прироста ткани не наблюдается.
Когда апоптоз блокируется, например, ростовыми факторами, общее количество клеток начинает увеличиваться.
Способность c-Myc сенсибилизировать клетки к апоптозу является фундаментальным свойством этого белка,
а не побочным эффектом его влияния на клеточный цикл.
Подобные механизмы, вероятно, являются центральными в поддержании нормального тканевого гомеостаза и в предотвращении их злокачественного роста.
Другие патологические состояния, связанные с нарушениями механизмов апоптоза, представляют собой опухолевые заболевания. Как отмечалось в начале настоящего раздела, мощный супрессор опухолей, белок р53, который примерно в 30% случаев рака у человека представлен мутантной формой, частично оказывает свое супрессорное действие за счет индукции апоптоза в трансформированных клетках.
Аналогичным образом, антиапоптотический белок Bcl-2 впервые был обнаружен при исследовании хромосомной транслокации, происходящей при фолликулярной В-клеточной лимфоме. При раке происходят изменения в механизмах контроля апоптоза.
Однако взаимосвязь между апоптозом и раком имеет более фундаментальный характер, чем иллюстрируют эти простые примеры. Клетки позвоночных становятся чувствительными к запуску апоптоза за счет сигналов, которые обусловливают их вхождение в цикл, и принятие решения о жизни или смерти основывается на сигналах, переданных клетке от окружающих тканей (например, таких как ростовые факторы). При недостатке этих факторов, у клеток, находящихся в цикле, наступает апоптоз, и это ограничивает рост ткани. На рисунке ниже, например, показано, что белок c-Myc способствует не только пролиферации клеток, но также их апоптозу.
Поэтому экспрессия этого белка в ткани, в отсутствие других сигналов, необязательно способствует клеточной экспансии (или росту опухоли). Основные взаимоотношения между клеточным циклом и апоптозом, вероятно, имеют фундаментальное значение для выяснения вопроса о том, способны ли мы, являясь долгоживущим многоклеточным организмом, существовать без развития рака. Клеточный цикл не является причиной апоптоза; те же молекулы, которые обеспечивают вхождение клетки в цикл, также запускают и апоптоз, который подавляется антиапоптотическими сигналами.
Хотя c-Myc способствует пролиферации и апоптозу, Bcl-2 или Bcl-xL могут функционировать совместно с с-Мус и запускать процесс онкогенеза за счет блокирования апоптоза. Действительно, часто у человека при раке наблюдается активация антиапоптотических белков семейства Bcl-2. Такие кооперативные взаимоотношения между двумя типами онкогенов при раке (проапоптотические и пролиферативные, плюс антиапоптотические), вероятно, представляют собой общий принцип. В общем, можно сказать, что онкогены могут быть аналогичными c-Myc (способствующие как пролиферации, так и апоптозу), Bcl-2 (блокирующие апоптоз, не влияя на пролиферацию), или напоминать те и другие (способствующие пролиферации и блокирующие апоптоз вследствие множественности сигналов).
Белок Ras в активной форме может принимать участие в разных сигнальных путях, которые приводит к этим двум результатам. Так, в зависимости от условий, Ras может как промотировать, так и ингибировать апоптоз.
