• У нематод апоптоз осуществляется по простому пути, напоминающему митохондриальный, свойственный позвоночным
В ходе процесса развития С. elegans 131 из 1090 соматических клеток взрослого организма нематоды претерпевает программированную гибель. У каждой нематоды клетки гибнут в определенный момент времени и в определенных местах, причем их гибель происходит по пути апоптоза.
Для такой программированной клеточной гибели абсолютно необходимыми оказались молекулярные элементы реализации апоптоза. Генетические исследования апоптоза у С. elegans помогли заложить основы для понимания апоптоза, особенно его митохондриального пути, у позвоночных. Однако апоптоз у нематоды и у позвоночных имеет существенные отличия.
Последовательность процессов апоптоза у С. elegans представлена на рисунке ниже. При развитии нематоды гибель клеток реализуется с участием одной каспазы, представляющей собой продукт гена ced-3 (С. elegans death gene, CED-3). Так же как и каспаза-9 у позвоночных, CED-3 содержит домен CARD и при димеризации активируется.
Адаптерная молекула, необходимая для активации CED-3, по структуре гомологична APAF-1 и связывается с каспазой посредством своего домена CARD. В отличие от APAF-1, для этого белка, называемого CED-4, не нужна активация цитохромом с (фактически, в CED-4 отсутствует домен, эквивалентный находящемуся в APAF-1, который, вероятно, взаимодействует с цитохромом с). Не исключено, что для олигомеризации CED-4 необходим дАТФ. В свою очередь, образование олигомеров необходимо для активации CED-3.
Если клетка не предназначена для выбраковки, CED-4 связывается с другим белком, CED-9. Интересно, что этот белок является гомологом Вс1-2, однако, в отличие от антиапоптотического белка Вс1-2 позвоночных, не регулирует повышение MOMP. Вместо этого он контролирует апоптоз, вероятно, за счет прямого связывания с CED-4. Напротив, ни один из антиапоптотических белков позвоночных семейства Вс1-2 не связывается или непосредственно не ингибирует APAF-1 (и CED-9 не ингибирует апоптоз, если экспрессируется в клетках позвоночных).
Связывание CED-9 и CED-4 нарушается еще одним белком, продуктом гена egl-1 (англ, egg laying deficient). EGL-1 представляет собой ВНЗ-белок. При его экспрессии происходит удаление CED-4 из комплекса с CED-9, и CED-4 активирует CED-3, что вызывает клеточную гибель.
Мутации в генах egl-1, ced-4 или ced-3, вызывающие потерю их функциональной активности, не отражаются на выживаемости клеток, и такие клетки способны дифференцироваться, давая функционально полноценные клетки. Мутации с приобретением функции в гене ced-9 дают такой же эффект. Утрата функциональной активности гена ced-9 приводит к ранней эмбриональной гибели, которая подавляется при мутации с потерей функции в генах ced-4 или ced-З (но не в гене egl-1).
Еще одна группа генов регулирует судьбу гибнущей клетки, в том числе такие события, как фагоцитоз и деградация.
На фотографии представлена погибающая клетка у эмбриона нематоды.
На схеме представлено функционирование белков, контролирующих программированную клеточную гибель у червя.