Механизм активации Bax и Bak белками семейства Bcl-2
• Антиапоптотические белки семейства Bcl-2 блокируют повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий, вызванное белками Вах и Вак
• BH3 белки семейства Bcl-2 или непосредственно активируют Вах и Вак, или нарушают функции антиапоптотических белков семейства Bcl-2
Вообще говоря, белки Вах и Вак не вызывают повышения MOMP, если предварительно не были активированы другим белком (или по другому механизму). Особенно эффективно Вах и Вак активируются белками Bid и Bim, относящимися к подсемейству BH3 белков. Эти белки индуцируют олигомеризацию Вах и Вак, хотя не вызывает сомнений существование других активаторов (вероятно, также включающих белки, не относящиеся к семейству Bcl-2).
Активация и функционирование Вах и Вак ингибируются антиапоптотическими белками семейства Вс1-2, включающими Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 и другие белки. Они связываются с белками-активаторами и блокируют их функцию, а также могут взаимодействовать с активными формами Вах и Вак, как показано в верхней части рисунка ниже.
Таким образом, антиапоптотические белки семейства Bcl-2 предотвращают повышение MOMP и апоптоз.
В свою очередь, другие представители подсемейства BH3 белков активируют апоптоз не только непосредственно активируя Вах и Вак, но и блокируя функции антиапоптотических белков семейства Bcl-2 (т. е. ингибируя ингибиторы). Эти белки являются дерепрессорами (или «сенсибилизаторами») BH3 белков, которые сенсибилизируют клетки к индукторам апоптоза.
Комбинированный эффект BH3 белков-активаторов и дерепрессоров, действующих через Вах и Вак и антагонистами которых служат антиапоптотические Bcl-2 белки, проявляется в том, что они индуцируют повышение МОМР и апоптоз. Регуляция функций BH3 белков осуществляется на уровне транскрипции, стабильности молекул, при взаимодействии с другими белками и при различных модификациях.
Из-за многообразия уровней регуляции эти белки можно рассматривать в качестве «стрессовых сенсоров», связывающих специфические сигналы с повышением МОМР и апоптозом
Белки семейства Bcl-2, содержащие только ВНЗ домен, функционируют,
как прямые активаторы Bax и Bak, или блокируют антиапоптотическую функцию Bcl-2 белков.
