Хроническая реакция трансплантат против хозияина (РТПХ) - клиника, прогноз
Хроническую реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) наблюдали у 30—60 % больных после алло-ТГСК. Она может возникнуть самостоятельно или быть продолжением острой реакции трансплантат против хозяина.
Клиническими проявлениями хронической реакции трансплантат против хозяина являются склеротические изменения кожи, эритродермия, депигментация (гиперпигментация), алопеция, поражение желудочно-кишечного тракта (с развитием синдрома мальабсорбции), легких, печени, суставов, мышц, глаз, атрофия лимфоидных органов. Эти проявления сходны с симптомами, наблюдаемыми при различных аутоиммунных заболеваниях, например склеродермии, но такое подобие не является полным вследствие редкого развития осложнений со стороны пищевода и почек. Различают ограниченную и распространенную формы хронической реакции трансплантат против хозяина в зависимости от степени вовлечения в процесс кожи, печени, кишечника.
Основными факторами, предрасполагающими к развитию хронической реакции трансплантат против хозяина, являются вид трансплантации (родственная, неродственная), источник ГСК (КМ, ПСКК), возраст реципиента старше 20 лет, применение трансплантата без Т-клеточного «истощения», введение реципиенту мужчине аллоиммунизированных клеток донора женщины, наличие предшествующих проявлений острой реакции трансплантат против хозяина II—IV стадии, вариант гемобла-стоза (чаще при ХМЛ), режим кондиционирования с применением ТОТ, факт переливания необлученных компонентов крови и наличие герпетической инфекции у донора или реципиента.
Вероятность развития хронической реакции трансплантат против хозяина после родственной совместимой алло-ТГСК составляет 40%, родственной несовместимой алло-ТГСК — 50 %, неродственной алло-ТГСК — до 70 %.
Возраст — важный прогностический фактор развития хронической реакции трансплантат против хозяина. У больных до 10 лет вероятность возникновения хронической реакции трансплантат против хозяина после родственной алло-ТГСК равна 13 %, в то время как у больных старше 20 лет — 46 %.
Хроническая реакция трансплантат против хозяина достоверно увеличивает летальность, связанную с трансплантацией, что обусловлено в большинстве случаев возникновением тяжелых инфекционных осложнений на фоне длительного применения иммуносупрессивнои терапии. У больных с гемобластозами при наличии хронической реакции трансплантат против хозяина значительно снижен риск развития рецидива основного заболевания по сравнению с пациентами, не имевшими этого осложнения (16 + 3 и 39 + 3 % соответственно), а 6-летняя безрецидивная выживаемость составляет 68 ± 4 и 54 ± 3 % соответственно.
Сравнительные результаты стандартного лечения и трансплантации стволовых клеток при гематологических заболеваниях (5-летняя безрецидивная выживаемость)
Заболевания
Стандартное лечение
АлТКМ/АлСКК
АТКМ/АТСКК
Острый миелоидный лейкоз, первая ремиссия
20-30%
50-60%
30-40%
Острый лимфобластный лейкоз, вторая ремиссия или первая ремиссия при наличии факторов риска
Противорецидивный эффект хронической реакции трансплантат против хозяина отмечен во многих исследованиях. При последовательном возникновении острой и хронической реакции трансплантат против хозяина меньше риск развития рецидива у больных с ОЛЛ и признаками «минимальной остаточной болезни» перед проведением алло-ТГСК. При ХМЛ хроническая реакция трансплантат против хозяина после алло-ТГСК развивалась чаще, что не оказывало влияния на общую выживаемость, тем не менее у пациентов без хронической реакции трансплантат против хозяина отмечено увеличение вероятности рецидива ХМЛ.
В зависимости от источника трансплантируемых клеток вероятность возникновения хронической реакции трансплантат против хозяина выше у больных после алло-ТПСКК, однако результаты ряда исследований это не подтверждают.
Распространенную форму хронической реакции трансплантат против хозяина наблюдали у 44 % пациентов после алло-ТПСКК и у 17 % больных после алло-ТКМ. При алло-ТПСКК потребность в повторном назначении иммуносупрессивной терапии была увеличена по сравнению с алло-ТКМ (39 и 5 % соответственно; р = 0,02). Несмотря на эти различия, 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость не отличались у больных с гемобластозами после родственной алло-ТПСКК и алло-ТКМ.
На развитие хронической реакции трансплантат против хозяина оказывает влияние клеточный состав трансплантата. Так, повышенное содержание CD34+-клеток в трансплантате (более 8•106/кг) коррелировало с появлением признаков хронической РТПХ, но не оказывало влияния на общую выживаемость и рецидивы у больных с различными вариантами гемобластозов после алло-ТПСКК.
Эти данные не относятся к анализу развития хронической РТПХ после гаплоидентичной ТГСК. В таких случаях введение CD34+-клеток в количестве более 10•10б/кг не приводит к увеличению числа больных с хронической реакции трансплантат против хозяина, что может быть объяснено выполнением перед ТГСК Т-клеточного «истощения» трансплантата.
В отличие от острой РТПХ в развитии хронической реакции трансплантат против хозяина большую роль играют Th2-клетки. В связи с этим повышение вероятности развития хронической реакции трансплантат против хозяина после алло-ТПСКК можно объяснить индуцированным КСФ-Г увеличением активности Th2-клеток в трансплантате, которые в свою очередь мобилизуют Th2-индуцированные DC2 (dendritic cells) дендритные клетки. Поскольку хроническая реакция трансплантат против хозяина может быть ассоциирована с активностью Th2-клеток, существует вероятность, что хорошо реагирующие на КСФ-Г доноры развивают более глубокий ответ Th2- и DC2-клеток.
В большинстве случаев это не влияет на абсолютное повышение числа клеток CD3+ или CD14+ в трансплантате, но изменяет их функциональные свойства, что клинически проявляется в виде хронической РТПХ у реципиента. Таким образом, количественный состав клеток в ПСКК может не отражать его качественных характеристик. Необходимо учитывать, что реципиенты ПСКК, трансплантат которых содержит большое количество CD34+-клеток без Т-клеточного «истощения», получают повышенное содержание Th2- и DC2-клеток, что и приводит к более частому развитию у них хронической реакции трансплантат против хозяина.
В патогенезе хронической реакции трансплантат против хозяина, вероятно, имеют значение абсолютное количество иммунокомпетентных клеток, необходимое для запуска иммунологической реакции, и особенности клеточного состава трансплантата, полученного из КМ или ПСКК. Так, при сравнении стимулированных КСФ-Г клеток КМ и ПСКК возникновение хронической РТПХ отмечено у 22 % больных после алло-ТКМ с КСФ-Г стимулированным костным мозгом и у 80 % пациентов после алло-ТПСКК, что увеличивало необходимую длительность иммуносупрессивной терапии в последнем случае. После алло-ТПСКК по сравнению с алло-ТКМ восстановление у больных индекса Карновского до 90 % происходило медленнее (р = 0,08) и требовало более длительной госпитализации (р = 0,04).
Трансплантация ГСК пуповинной крови и аллоТГСК с применением Т-клеточного «истощения» сопровождаются низкой вероятностью развития хронической реакции трансплантат против хозяина. При гаплоидентичной алло-ТПСКК хроническая реакция трансплантат против хозяина наблюдается примерно у 10 % больных.
Лечение больных с хронической реакции трансплантат против хозяина проводят циклоспорином А в комбинации с глюкокортикоидами. Возможно сочетание этих препаратов с антилимфоцитарным иммуноглобулином, микофенолат-мофетилом (MMF, цельсепт). В настоящее время одним из основных методов терапии при хронической РТПХ является фотохимиотерапия — экстракорпоральное воздействие на кровь реципиента ультрафиолетовым излучением после предварительного приема препаратов, обладающих фотосенсибилизирующим эффектом (псорален). Механизм действия экстракорпорального облучения крови до конца неясен. Считают, что он может быть связан с индукцией апоптоза цитотоксических Т-лимфоцитов и созданием толерантности при развитии антигензависимого Т-клеточного ответа.
