Возникновение вторичных опухолей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
После трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) увеличен риск возникновения вторичной опухоли. Это связано с назначением режимов кондиционирования, в состав которых входят алкилирующие препараты и высокодозная лучевая терапия, а также с длительным применением иммунодепрессантов.
Вероятность развития вторичной опухоли выше у пациентов, проживших более 10 лет после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Имеются данные о риске развития по сравнению со стандартной популяцией следующих вторичных опухолей, причиной которых является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): НХЛ, ЛХ, острый лейкоз, хронический миелолейкоз, опухоли головного мозга (больше в 7,6 раза), меланома (больше в 5 раз), гепатоцеллюлярный рак (больше в 7,5 раза), мягкие ткани (больше в 8 раз), рак щитовидной железы (больше в 6,6 раза). Риск развития вторичной опухоли зависит от возраста больного при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и повышен у детей до 10 дет.
Рецидивы злокачественного заболевания являются одной из основных причин смерти больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В связи с этим в последние годы все большее внимание уделяют использованию различных видов адоптивной иммунотерапии как после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) (у больных с высоким риском развития рецидива заболевания), так и после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
Вероятность рецидива после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) зависит от вида трансплантации (аутологичная, аллогенная), источника гемопоэтических клеток (КМ, ПСКК, пуповинная кровь) и, по-видимому, наличия аллореак-тивности естественных киллеров между донором и реципиентом. Вероятность развития рецидива после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток неравнозначна, что связано с присутствующим при алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток иммунологическим конфликтом различной степени выраженности.
Это обстоятельство приводит к тому, что у больных гемобластозами основным лимитирующим фактором широкого использования ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток являются рецидивы, в то время как эффективность алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток зависит в первую очередь от частоты и степени выраженности инфекционных, иммунологических и токсических осложнений.
При алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток развитие острой и хронической РТПХ является частью иммунологического ответа и служит маркером протекающей параллельно реакции «трансплантат против лейкоза/лимфомы/миело-мы». Пациенты с признаками острой и в большей степени хронической РТПХ имеют меньший риск развития рецидива после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
В реакции «трансплантат против лейкоза/лимфомы/миеломы» принимают участие Т-лимфоциты и естественные киллеры, которые взаимодействуют с клетками реципиента. Иммунологическая реакция после алло-ТГСК имеет фазы индукции, экспансии и непосредственного воздействия. В фазе индукции принимают участие CD4 и CD8 Т-клетки, взаимодействующие с антигенами I и II классов большого комплекса гистосовместимости антигенпрезенти-рующих клеток реципиента.
Сигнал активации для Т-клеток проходит с участием Т-клеточного рецептора и рецепторов CD3, CD4 и CD8, а также молекул, обеспечивающих дополнительный (вторичный) стимулирующий эффект, к которым относятся CD80 и CD86, также присутствующие на антиген-презентирующих клетках, и CD28 на лимфоцитах. Пролиферация Т-клеток в дальнейшем происходит при участии ростовых факторов — ИЛ-2 и ИЛ-12, при этом клетки приобретают характеристики Т-хелперов (Th1 или Th2) или цитотоксических Т-лимфоцитов (Tcl или Тс2), синтезирующих проили антивоспалительные факторы. Активированные Т-лимфоциты донора повреждают клетки органовмишеней реципиента, в том числе злокачественные клетки, что приводит к развитию острой или хронической РТПХ и реакции «трансплантат против лейкоза/лимфомы/миеломы».
Безрецидивная и общая выживаемость больных, которым выполнили аутологичную трансплантацию костного мозга (ТКМ) или осуществляли химиотерапию
* Статистически значимые различия
При развитии острой РТПХ происходит преимущественная активация Th1-лимфоцитов, при возникновении хронической РТПХ — Th2-лимфоцитов.
Активация естественных киллеров также является частью иммунологической реакции и происходит в ближайший период после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Естественные киллеры выделяют цитокины, ответственные за регуляцию Т-клеток (ИФу, ФНО), и отвечают за противовирусный и противоопухолевый иммунитет. Естественные киллеры экспрессируют антигены CD56 и CD16, посредством которых осуществляется анти-телозависимая цитотоксическая реакция. Функция этих клеток также зависит от присутствия иммуно-глобулиноподобных рецепторов естественных киллеров — KIRs (killer immunoglobulin — like receptors), взаимодействующих с I классом HLA-системы на клетках-мишенях реципиента.
Несовместимость KIRs-лиганда, выявляемая на основании различия антигенов HLA-системы I класса (В- или С-локусов) пары донор — реципиент приводит к развитию алло-реактивности естественных киллеров донора (NK-аллореактивность) с последующим лизисом клеток-мишеней, в том числе опухолевой природы. Установлено, что несовместимость по KIRs-лиганду увеличивает общую и безрецидивную выживаемость больных со злокачественными заболеваниями системы крови после неродственной алло-ТГСК за счет снижения ранней смертности и развития рецидивов. Эти показатели равны 87 % при отсутствии совместимости и 48 и 39 % соответственно при наличии совместимости. Смертность, связанная с трансплантацией, составляет 6 и 40 %, а вероятность рецидива — 6 и 21 % соответственно.
При гаплоидентичной алло-ТПСКК с Т-клеточным «истощением» фактор аллореактивности естественных киллеров является одним из основных при оценке вероятности развития рецидива. Проведение гаплоидентичной алло-ТПСКК при наличии NK-аллореактивности между донором и реципиентом существенно снижает риск развития рецидивов у больных ОМЛ даже в случае проведения трансплантации в рецидиве заболевания.
Дополнительные исследования позволят более точно оценить важность параметра NK-аллореактивности на отдаленные результаты после алло-ТГСК.
В терапии рецидивов гемобластозов после алло-ТГСК наиболее часто используется инфузия донорских лимфоцитов. Максимальная степень воздействия после введения донорских лимфоцитов установлена при рецидиве ХМЛ, вероятность достижения повторной цитогенетической и молекулярно-биологической ремиссии при этом равна 60 %. Наименьший эффект выявлен у больных ОЛЛ — 5—10 %.
При рецидиве после любого вида ТГСК возможна повторная алло-ТГСК, в первую очередь с применением режимов кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы. Алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при этом может осуществляться без попытки достижения ремиссии в расчете на получение терапевтического эффекта иммунологической реакции «трансплантат против лейкоза/лимфомы/миеломы». В случае развития рецидива ХМЛ после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток оправдано использование гливека.
Для профилактики рецидива после ауто- и алло-ТГСК применяют другие варианты адоптивной иммунотерапии. При ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток это преимущественно рекомбинантные препараты естественных иммуно-модуляторов — ИЛ-2, интерферона (интрон А, рофе-рон). После алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток наряду с указанными препаратами широкое распространение получает профилактическое введение донорских лимфоцитов (ХМЛ, миеломная болезнь).
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является современным эффективным методом терапии больных гемобластозами. При решении вопроса о проведении ТГСК необходимо руководствоваться следующими критериями:
— сравнением эффективности и частоты осложнений при использовании стандартной химиотерапии и ТГСК;
— согласием больного и его родственников на проведение ТГСК (совместное семейно-врачебное обсуждение проблемы «перекрещивающихся» кривых выживаемости).
Показания к проведению одного из видов ТГСК могут быть рассмотрены только при сопоставлении всех параметров, определяющих степень опасности для жизни больного от основного заболевания и при использовании трансплантации. Анализ прогностических факторов позволит избежать неоправданного риска при выполнении трансплантации у конкретного пациента и, несмотря на большую вероятность развития различных осложнений, добиться желаемого успеха.
