Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе (ММ) - показания, эффективность
Множественная миелома (ММ) характеризуется выраженной вариабельностью течения, прогноза и результатов терапии. До недавнего времени применение мелфалана в комбинации с преднизолоном (схема МП) было наиболее распространенным методом лечения. Однако у многих больных на фоне этой терапии не удается достичь состояния полной клини-ко-гематологической ремиссии в течение длительного периода.
В настоящее время наметилась тенденция к увеличению частоты и длительности ремиссии, общей продолжительности жизни на фоне интенсивной химиотерапии при множественной миеломе. В последние годы альтернативным методом лечения является использование различных протоколов полихимиотерапии и прежде всего схем VAD (винкристин, адриамицин, дексаметазон), комбинации идарубицина с дексаметазоном, VMCP (винкристин, мелфалан, циклофосфан, преднизолон), BVAP (кармустин, винкристин, адриамицин, преднизон), Dexa-BEAM (BCNU, этопозид, цитозар, мелфалан, дексаметазон) или первичной высокодозной терапии мелфаланом (60—100 мг/м2).
Особый интерес представляет моно- или комбинированная терапия принципиально новыми классами препаратов: ингибиторами диацетилазы гистонов, ангиогенеза (талидомид, леналидомид), протеасом (велькейд), индукторами апоптоза (триоксид арсения).
Положительное влияние этих программ уже доказано. Полученные многими авторами данные воспринимаются как достаточно убедительные для более широкого применения не только химиотерапии, но и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой. В связи с этим рассматривается использование следующиих видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток : аутологичной, аллогенной от родственного и неродственного доноров, сингенной.
К настоящему времени ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток более распространена по сравнению с алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Использование ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток представляется оправданным при отсутствии противопоказаний и наличии активной формы болезни («неиндолентной» множественной миеломой) независимо от стадии (по Durie, Salmon). Ауто-ТПСКК при множественной миеломе имеет преимущество по сравнению с ауто-ТКМ.
Это связано с более легкой доступностью гемопоэтических стволовых клеток из крови больных множественной миеломе, меньшей примесью злокачественных клеток и травматичностью при сборе трансплантата. Однако для получения аутотрансплантата ГСК важно добиться редукции количества плазматических клеток в костный мозг по крайней мере до 20 % от исходного уровня. При уровне плазматических клеток в костный мозг не более 20 % ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может быть выполнена больным множественной миеломой на любом этапе лечения.
Больные с множественной миеломой наиболее часто являются кандидатами на проведение двойных (тандем) трансплантаций. Это связано с отсутствием данных о преимуществе однократной ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по сравнению со стандартной химиотерапией при множественной миеломе.
При этом могут использоваться следующие комбинации: две последовательные ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от родственного или неродственного донора с «миелоаблативным» режимом или режимом кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы. Обсуждается возможность применения различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе в качестве одного из этапов первичной линии терапии (например, 1—2 курса химиотерапии в момент постановки диагноза и далее трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
Общая выживаемость после ауто-ТГСК больных с множественной миеломой в зависимости от срока выполнения трансплантации с момента постановки диагноза.
1 — 18 мес и менее (n = 3277); 2 - более 18 мес (n = 1038); р = 0,0001.
Сравнивали эффективность стандартной и высокодозной цитостатической терапии с ауто-трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Были получены следующие отдаленные результаты — достижение ПР и ПР + ЧР (частичная ремиссия) соответственно: после VAD — у 5 и 34 % больных, после однократной ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — у 26 и 75 % больных, после тандема ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток —у 41 и 83 % больных.
Медиана общей и безрецидивной выживаемости после тандема ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 68 и 43 мес, а 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость были равны соответственно 58 и 42 %.
Общеизвестных критериев, определяющих показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе, не существует. Принятие решения в пользу выполнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток во многом зависит от индивидуальных взглядов авторов, их опыта в этой области и наличия необходимых условий для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Основными прогностическими факторами, влияющими на отдаленные результаты при выполнении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с множественной миеломой, являются возраст, стадия болезни, повышенный уровень b2-микроглобулина в плазме крови и моче, повреждение функции почек, индекс Карновского, верификация цитогенетических нарушений, к которым относятся t(4;11), изменения в хромосомах 11q, -13 и 13q, гиподиплоидия.
Наиболее часто используемым режимом кондиционирования при ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с множественной миеломой является мелфалан в дозе 180—220 мг/м2, назначение которого предпочтительнее по сравнению с режимом кондиционирования тотальное облучение тела (ТОТ) + мелфалан.
По данным CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость у больных с множественной миеломой при проведении ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в первые 18 мес с момента постановки диагноза составила 55 %, в то время как после 18 мес — 43 %, однако эти показатели не имеют статистически достоверного различия.
Общая выживаемость больных с множественной миеломой в зависимости от срока выполнения алло-ТГСК. от HLA-совместимого сиблинга с момента постановки диагноза.
1 — 18 мес и менее (n = 642);
2 — более 18 мес (n = 258); р = 0,0035.
При выполнении ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным с множественной миеломой оценивали влияние «очистки» трансплантата ex vivo от примеси злокачественных клеток на отдаленные результаты. Предварительная «очистка» трансплантата ex vivo при множественной миеломе не имела преимуществ по сравнению с ауто-трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток без «очистки». При сравнении ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных ММ, выполненной с позитивной селекцией CD34+ или без нее, значимого влияния этого фактора также не было установлено.
Таким образом, несмотря на имеющиеся успехи в лечении больных множественной миеломой, достижение ПР при множественной миеломе до сих пор остается трудноразрешимой задачей. С этим связано стремление к совершенствованию методов терапии в первую очередь путем внедрения алло-ТГСК, несмотря на отсутствие в прошлом данных о преимуществе алло-ТГСК по сравнению с ауто-ТГСК у больных с множественной миеломой.
По результатам CIBMTR, после алло-ТГСК с режимом кондиционирования в миелоаблативных дозах 3-летняя общая выживаемость больных с множественной миеломой составляет 39 %, что связано с большим влиянием развития тяжелых осложнений (токсические, инфекционные, острая реакция «трансплантат против хозяина»).
Несмотря на это, в настоящее время доля алло-трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток больным с множественной миеломой моложе 60 лет при наличии совместимого по HLA-системе донора, в том числе неродственного, постепенно увеличивается. Это обусловлено возможностью использования режимов кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы и доказанным существованием иммунологического эффекта «трансплантат против миеломы».
Вероятность достижения полной ремиссии может быть увеличена с 18 % после однократной ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток до 70 % у больных, получивших тандем ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с режимом кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы от неродственного донора.
Для наиболее эффективного применения алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при множественной миеломе анализируют следующие факторы: миелоаблативные режимы кондиционирования против режимов кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы, сроки проведения трансплантации (терапия первой линии или отсроченное выполнение).
Для профилактики развития рецидива после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток возможно назначение иммуномодулирующей терапии: интерферон, талидомид, велькейд. В качестве адоптивной иммунотерапии больным множественной миеломой после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток вводят донорские лимфоциты, при этом достижение длительной ремиссии у значительного количества больных, вероятно, связано с инфузией CD4+-клеток.
