Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при миелодиспластических синдромах (МДС) - эффективность
Применение стандартной химиотерапии при миелодиспластических синдромах (МДС) у взрослых, как правило, не бывает успешным, что делает алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток одним из самых эффективных методов лечения.
Хорошо известно, что общая выживаемость при миелодиспластических синдромах (МДС) у взрослых зависит от возраста, прогноза согласно IPSS, индекса Карновского, морфологического варианта по ВОЗ или классификации FAB и цитогенетических изменений в момент постановки диагноза. Эти параметры оказывают влияние на срок выполнения алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и отдаленные результаты при ее проведении.
Наряду с указанными критериями при миелодиспластических синдромах анализируют влияние различных режимов кондиционирования и типа трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (родственный, неродственный донор, алло-ТКМ, алло-ТПСКК).
Определяющей классификацией миелодиспластических синдромов является классификация, предложенная кооперативной группой ВОЗ, однако основные результаты по эффективности алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах представлены ранее выполненными исследованиями с учетом классификации FAB.
По данным ЕВМТ, 3-летняя общая выживаемость при миелодиспластических синдромах после родственной алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 36 %, после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора — 25 %. На результаты после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от родственного и неродственного донора влияет возраст включенных в исследование пациентов.
Только 25 % больных с миелодиспластическими синдромами находятся в возрасте до 60 лет в момент постановки диагноза, что существенно повышает смертность, связанную с осложнениями раннего периода после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
По данным CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость после родственной алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток без учета влияния режимов кондиционирования и профилактики острой РТПХ у больных с миелодиспластическими синдромами в возрасте от 2 до 64 лет составила 42 %, безрецидивная выживаемость — 40%, смертность, непосредственно связанная с алло-трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, — 37 %.
Общая выживаемость после алло-ТГСК больных с миелодиспластическими синдромами 20 лет и моложе в зависимости от классификации FAB и источника ГСК. 1 — HLA-совместимый сиблинг, РА/СБА (n = 48); 2 — HLA-совместимый сиблинг, РАУБ/РАУБ-Т/ХММЛ (n = 97); 3 — неродственная ТГСК, РА/СБА (n = 33); 4 - неродственная ТГСК, РАУБ/РАУБ-Т/ ХММЛ (n = 95); р = 0,0002.
В зависимости от классификации FAB 3-летняя общая выживаемость при рефракторной анемии и рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами была 53 %, при рефрактерной анемии с избытком бластов (трансформации) и хроническом миеломоноцитарном лейкозе — 36 %.
При выполнении неродственной алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, по данным CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость при миелодиспластических синдромах составила 23 %.
Результаты алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах в зависимости от классификации FAB, возраста и источника гемопоэтических стволовых клеток представлены на графиках. Эффективность родственной алло-ТГСК у больных с МДС моложе и старше 20 лет, особенно при рефрактерной анемии и рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами, явно выше по сравнению с алло-трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора.
Несмотря на это, в случае отсутствия родственного донора применение неродственной алло-трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных с МДС является не только абсолютно оправданным, но и должно рассматриваться с момента постановки диагноза, что связано с отсутствием альтернативных алло-трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток эффективных методов лечения. До сих пор пациенты с миелодиспластическими синдромами, не получившие алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, имеют плохой прогноз при оценке общей и безрецидивной выживаемости.
Для повышения эффективности алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с миелодиспластическими синдромами предложены различные варианты адаптации режимов кондиционирования. Так, назначение при миелодиспластических синдромах режима кондиционирования бусульфан + циклофосфан под контролем уровня бусульфана в плазме крови (в пределах 600—900 нг/мл) позволяет увеличить 3-летнюю безрецидивную выживаемость больных с рефрактерной анемией до 53 %, с рефрактерной анемией с увеличенным количеством бластов (РАУБ) до 46 %, РАУБ в трансформации, ХММЛ/ОМЛ до 33 %. Смертность больных, непосредственно связанная с алло-трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, была снижена до 12 %. Данный анализ выполнен на основании классификации FAB миелодиспластических синдромов.
Общая выживаемость после алло-ТГСК больных с миелодиспластическими синдромами старше 20 лет в зависимости от классификации FAB и источника ГСК. 1 — HLA-совместимый сиблинг, РА/СБА (n = 255); 2 -HLA-совместимый сиблинг, РАУБ/РАУБ-Т/ХММЛ (n = 695); 3 — неродственная ТГСК, РА/СБА (n = 82); 4 — неродственная ТГСК, РАУБ/ РАУБ-Т/ХММЛ (n = 230); р = 0,0001.
Внедрение режимов кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы у больных с миелодиспластическими синдромами представляется наиболее обоснованным. Это обусловлено тем, что терапия миелодиспластических синдромов может быть более эффективна при сочетании «немиелоаблативного» цитостатического эффекта с иммунологической реакцией «трансплантат против лейкоза». Это обстоятельство также позволяет увеличить возрастной диапазон применения алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток за счет уменьшения токсичности, связанной с трансплантацией и наличием сопутствующих заболеваний.
Общая выживаемость больных с миелодиспластическими синдромами после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с применением «немиелоаблативных» режимов кондиционирования, проанализированная в разных исследованиях за период наблюдения от 6 мес до 2 лет, колеблется от 48 до 85 %. Отмечено отсутствие различий в возникновении инфекционных осложнений, острой и хронической РТПХ у больных с миелодиспластическими синдромами при использовании режимов кондиционирования в «немиелоаблативных» и стандартных дозах.
С особым вниманием рассматривается эффективность алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных ОМЛ как следствие миелодиспластических синдромов. За последнее время не получено убедительных данных, свидетельствующих о необходимости в этом случае проведения индукционного курса химиотерапии для уменьшения опухолевой массы и достижения ремиссии болезни перед проведением алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Назначение цитостатических препаратов не оправдано в основном из-за отсутствия вероятности достижения полной ремиссии, а также возможного развития токсических поражений внутренних органов, осложняющих проведение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Известно, что выполнение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при рецидиве ОМЛ имеет существенно худший прогноз по сравнению с трансплантацией в период ремиссии, что в полной мере относится к осуществлению алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах, трансформировавшемся в ОМЛ.
Применение ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах теоретически возможно, однако до настоящего времени не получило широкого распространения вследствие невозможности в значительном большинстве случаев получения трансплантата гемопоэтических стволовых клеток адекватного качества.
Таким образом, факторами, лимитирующими применение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с МДС, могут быть только возраст пациента, общее состояние или отсутствие донора гемопоэтических стволовых клеток. Срок выполнения алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток зависит от IPSS. Вероятно, в будущем использование алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у данной категории больных будет более дифференцированным, о чем свидетельствует появление новых лекарственных препаратов, находящихся в стадии клинических испытаний (талидомид, СС5013-ревимид, ингибиторы белка фарнезилтрансферазы, ингибиторы метилтрансферазы ДНК, ингибиторы фермента, вызывающего деацетилирование гистона, гливек и др.).
