Транслокация (9;22)(q34;q11) при остром лимфобластном лейкозе - прогноз
Транслокация (9;22)(q34;q11) общеизвестна как хромосомная перестройка, специфичная для хронического миелолейкоза (ХМЛ), но она характерна также и для одного из самых агрессивных субвариантов острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Характерный для хронического миелолейкоза маркер (делетированная хромосома 22) был открыт в американском городе Филадельфия и получил название филадельфийской хромосомы.
Транслокация (9;22), приводящая к формированию этого маркера, тоже называется филадельфийской (Ph), несмотря на то что была открыта позже в г. Чикаго, а лейкозы с этой транслокацией — острые и хронические — называются Ph-позитивными.
Эта аномалия наблюдается в 20—30 % случаев при остром лимфобластном лейкозе взрослых и значительно реже при остром лимфобластном лейкозе у детей (5—10 %). Ее частота экспоненциально нарастает с возрастом.
Лейкозный клон при Ph-ОЛЛ представлен потомками В-клеточных коммитированных предшественников, в то время как при хроническом миелолейкозе лейкозный клон представляет собой потомство стволовых кроветворных клеток.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), маркированный транслокацией (9;22) — Ph-ОЛЛ является самой агрессивной формой острого лимфобластного лейкоза.
При исследовании до начала специфической терапии Ph-ОЛЛ имеет ряд характерных особенностей, неблагоприятных в прогностическом отношении: высокий лейкоцитоз (>50 000), вариант L2 по FAB, нередко спленомегалия. У подавляющего большинства пациентов бласты имеют фенотип В-клеточных предшественников (CD10+, CD19+, CD34+).
В результате транслокации происходит слияние фрагментов двух генов — протоонкогена ABL, расположенного на хромосоме 9, и гена BCR, локализованного на хромосоме 22, в результате образуется химерный (гибридный) ген BCR-ABL.
При Ph-позитивном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) примерно в половине случаев у взрослых и у 20 % детей разрывы в гене BCR такие же, как при хроническом миелолейкозе. У остальных пациентов с острым лимфобластным лейкозом разрыв в хромосоме 22 (ген ВСЯ) расположен ближе к центромере. Образующийся химерный белок Р190 Bcr/Abl обладает более высокой протеинкиназной активностью, чем характерный для ХМЛ Р210 Bcr/Abl. Тип образующегося химерного белка не коррелирует с прогнозом: прогноз одинаково неблагоприятный, независимо от того, продуцируется белок Р190 Bcr/Abl или белок Р210 Bcr/Abl.
Редко t(9;22)(q34;q11) является субмикроскопической или «замаскированной» при сложных структурных изменениях кариотипа. Различные молекулярно-генетические методики (исследование ДНК, РНК, белка, применение методов FISH и ПЦР) позволяют выявить комплекс BCR-ABL чаще, чем хромосомный анализ выявляет Ph-транслокацию. Это важно для диагностики и мониторинга острого лимфобластного лейкоза.
В отличие от хронического миелолейкоза, при котором практически все клетки костного мозга содержат Ph-транслокацию, костный мозг при Ph-позитивном остром лейкозе еще до начала лечения обычно содержит какое-то количество клеток без Ph-хромосомы (с нормальным кариотипом), а наступление ремиссии сопровождается уменьшением или полным исчезновением клона клеток с Ph-хромосомой. Эти данные используют для дифференциальной диагностики острого лимфобластного лейкоза и бластного криза хронического миелолейкоза (ХМЛ).
На рисунке показаны нормальная и аномальная клетки костного мозга при Ph-позитивном остром лимфобластном лейкозе, выявленные с помощью FISH; в аномальной клетке виден характерный сливной сигнал, соответствующий химерному гену BCR-ABL .
Прогноз при Ph-позитивном остром лимфолейкозе крайне неблагоприятен. В 1994 г. известный немецкий гематолог D. Hoelzer проанализировал данные литературы по лечению острого лимфолейкоза в разных странах (4000 взрослых пациентов). Анализ показал, что частота ремиссий при Ph-позитивном варианте существенно ниже, чем при Ph-негативном: 60 % против 85 %. Продолжительность ремиссии в группе острого лимфолейкоза с Ph-хромосомой не превышала 6 мес, т. е. она была в 2 раза короче, чем в среднем при остром лимфолейкозе. Эти результаты подтверждены в более поздних публикациях.
Эффективность лечения детей, больных острого лимфолейкоза, значительно выше, включая Ph-позитивный вариант.
Трансплантация костного мозга во время первой или второй ремиссий улучшает выживаемость при остром лимфолейкозе с Ph-хромосомой. Этот вариант острого лимфолейкоза относят в группу высокого риска независимо от других клинико-гематологических особенностей или наличия дополнительных хромосомных изменений. Выявление таких больных имеет жизненные показания, поскольку у них есть шанс длительного безрецидивного выживания только после трансплантации костного мозга, проведенной во время первой ремиссии.
Есть наблюдения, что Ph-позитивный лейкоз может иметь более благоприятный прогноз, если еще до лечения лейкоцитоз не увеличен. У таких пациентов изредка могут быть достигнуты стойкие длительные ремиссии без пересадки костного мозга, а с помощью интенсивной химиотерапии.
Очень важные результаты получены французскими гематологами, которые наблюдали 154 взрослых пациентов с Ph-позитивным остром лимфолейкозе. Трансплантацию костного мозга удалось провести 74 больным на 3-м месяце полной ремиссии, причем у 23 из них это была аутотрансплантация. Двенадцать больных пережили 3 года, из них 3 человека после аутототрансплантации. Большинство больных, переживших 3 года, живы, а шесть из них живут более 5. лет. Авторы считают, что самыми важными благоприятными прогностическими признаками при BCR-ABL-позитивном остром лимфолейкозе являются: разрыв в области m-BCR, а не в области M-BCR, и исчезновение транскрипта BCR-ABL после курса консолидации (НАМ). К сожалению, из-за возрастных ограничений пересадка костного мозга может быть осуществлена только в 30 % случаев Ph-позитивного острого лимфолейкоза.
Существенную роль в улучшении результатов лечения Ph-позитивного острого лимфолейкоза играют ингибиторы тирозинкиназ, в частности иматиниб. Разработаны новые программы, позволяющие получить гематологические ремиссии почти у всех (95 %) взрослых пациентов. За счет комбинирования разных доз иматиниба с химиопрепаратами удалось удлинить ремиссии и проводить трансплантации костного мозга у большего числа больных. В результате частота длительных ремиссий значительно повысилась, однако лечение этой формы лейкоза все еще нуждается в усовершенствовании. Огромное значение при поиске рациональной терапии придается показателям минимальной резидуальной болезни (МРБ).
Рекомендуется проводить лечение, руководствуясь показателями МРБ и добиваясь полной молекулярной ремиссии. Это существенно снижает риск рецидивов и повышает выживаемость.
Так, риск рецидивов был практически сведен к нулю у пациентов с Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом, у которых были получены полные молекулярные ремиссии после трансплантации костного мозга с последующей терапией иматинибом (монотерапия или в сочетании с другими препаратами) в отличие от больных, у которых молекулярные ремиссии не были достигнуты и в большинстве случаев развились ранние рецидивы.