Транслокация (4;11)(q21;q23) при остром лимфобластном лейкозе
Транслокация (4;11)(q21;q23) — специфическая хромосомная транслокация, которую удается обнаружить при различных вариантах острого лейкоза. Чаще всего она встречается при остром лимфобластном лейкозе и бифенотипических острых лейкозах, но наблюдается и при миелоидных острых лейкозах, преимущественно монобластных и миеломонобластных.
Эта транслокация наиболее характерна для детей в возрасте до 1 года (более 50 % от общего количества острых лейкозов). При лейкозах у детей до 6 мес она обнаруживается еще чаще, а у детей старше 1 года и у взрослых с ОЛЛ ее частота составляет 10—15 %. Клинически лейкозы с t(4;11) характеризуются очень высоким лейкоцитозом и большим числом бластов, а также выраженной опухолевой инфильтрацией органов (гепатоспленомегалия, лимфаденопатия).
У подавляющего большинства больных лейкемические бласты можно отнести к про-В- или пре-В-клеткам. Нередко наблюдается коэкспрессия миелоидных антигенов, в частности CD65s.
При этой транслокации происходит слияние фрагментов двух генов — MLL (11q23) и AF4 (4q21), в результате чего образуются химерные гены MLL-AF4 и AF4-MLL. Принято считать, что химерный ген MLL-AF4, сформировавшийся на хромосоме 11, играет решающую роль в развитии лейкоза. Разработаны очень чувствительные молекулярные зонды, позволяющие выявлять практически все перестройки гена MLL с помощью методов PCR и FISH.
Лейкозы с t(4; 11) или с другими транслокациями, в которых участвует хромосомный район 11q23 (ген MLL), в большинстве своем неблагоприятны в прогностическом отношении. У взрослых пациентов прогноз практически такой же, как при Ph-транслокации, у детей до 1 года еще хуже. Наихудший прогноз отмечен у детей до 6 мес. Так, медиана безрецидивного течения ОЛЛ с t(4;11) у детей до 1 года составляет 7 мес, от 1 года до 10 лет прогноз значительно лучше (возможна многолетняя полная ремиссия), а у детей старше 10 лет он опять ухудшается.
Иными словами, эффективность лечения больных острым лимфобластным лейкозом с t(4;11) у детей от 1 года до 9 лет значительно выше, чем у взрослых.
Известны транслокации района 11q23 более чем с 70 различными участками хромосом. Они встречаются с разной частотой. Например, t(9;11) и t(11;19) наблюдаются чаще, чем t(6:11), t(10;11).
Необходимо учитывать следующие важные моменты:
1. Обнаружение перестроек хромосомного района llq23 не всегда легко; в ряде случаев это не удается сделать при стандартном хромосомном анализе и требует применения молекулярно-генетических методов. В частности, при таких транслокациях, как t(9;11), t(6:11) и t(11;19), происходит обмен небольшими фрагментами хромосом, и стандартный цитогенетический анализ позволяет их обнаружить только на препаратах высокого качества. Более информативны FISH и ПЦР.
Был изучен костный мозг 170 больных острым лимфобластным лейкозом (100 взрослых и 70 детей) с использованием как хромосомного анализа, так и ПЦР (так называемая multiplex PCR). У 41 пациента кариотип был нормальным, но у 13 из них, т. е. практически у каждого третьего (!), выявлены аномалии при проверке с некоторыми специфичными (для острого лимфобластного лейкоза транслокаций) праймерами. У 4 из 13 больных обнаружены перестройки гена MLL.
2. Цитогенетические изменения, выглядящие при световой микроскопии абсолютно идентичными, оказываются различными при использовании молекулярно-генетических методик. Установлено, в частности, что t(10;11)(p13;q23) и t(11;19)(q23;p13) могут затрагивать различные гены и обусловливать различия в чувствительности к химиопрепаратам.
Изменения гена MLL, как правило, имеют неблагоприятное прогностическое значение, поэтому их выявление с помощью FISH и ПЦР настоятельно рекомендуется при остром лимфобластном лейкозе с нормальным кариотипом или при сложных структурных перестройках хромосом. В этих ситуациях можно обнаружить субмикроскопическую дупликацию или амплификацию гена MLL.
Стандартный хромосомный анализ может оказаться неинформативным вследствие низкого митотического потенциала лейкозных клеток. В таких случаях цитогенетик видит только делящиеся нелейкозные (нормальные) клетки. В гематологических клиниках, где методы FISH и ПЦР вошли в рутинный диагностический набор, изменения гена MLL выявляются значительно чаще, чем в слабооснащенных клиниках.
