Гематология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Гематология:
Гематология
Физиология крови
Методы исследования
Анемии
Острые лейкозы
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Хронические лейкозы
Лимфомы
Гистиоцитозы - гистиоцитоз Х
Макроглобулинемии
Коагулопатия
Патология тромбоцитов
Переливание крови
Трансплантация стволовых клеток
Книги по гематологии
Иностранные книги по гематологии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Транслокация (15;17) при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)

Транслокация (15;17) характерна для острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ, ОМЛ-МЗ), причем как для типичной (гипергранулярной) формы, так и для микрогранулярного варианта — M3var. Эта аномалия была открыта в 1977 г. J. D. Rowley (США) и с тех пор считается абсолютным диагностическим маркером острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ).

В литературе имеются единичные сообщения об обнаружении t(15;17) не при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ), а при других морфологических типах острого миелолейкоза (ОМЛ). Практически во всех этих случаях углубленный ретроспективный анализ и применение комплекса молекулярных и других лабораторных методик позволили понять, что первоначальный диагноз был ошибочным, а на самом деле были все основания поставить диагноз ОПЛ.

Частота промиелоцитарного лейкоза (М3) сильно варьирует в различных регионах мира, составляя от 5 до 50 % от всех ОНЛЛ.
При t(15;17) происходит слияние фрагмента гена PML (хромосома 15) с фрагментом гена, кодирующего рецептор а-ретиноевой кислоты (RARa, хромосома 17). В результате слияния образуются и экспрессируются два химерных гена: PML-RARa и RARa-PML.

Разрывы гена RARa при всех ОПЛ локализуются в одном месте (второй интрон), в то время как в гене PML разрывы у разных пациентов могут локализоваться в трех разных участках этого гена (интрон 3, интрон 6, экзон 6). Как следствие возможно формирование трех типов транскриптов химерного гена: BCR-3 (короткий), BCR-1 (длинный), BCR-2 (вариабельный). Частота выявления 1-го и 3-го типа популяция клеток с признаками бластов, характерных для острого промиелоцитарного лейкоза, может быть небольшой, и в этих случаях возможны диагностические ошибки.

Английские авторы провели поиск химерного транскрипта PML-RARa у 530 пациентов с различными морфологическими вариантами острого нелимфобластного лейкоза, исключая вариант МЗ. Типичный транскрипт PML-RARa был обнаружен у одного больного, которому ранее был поставлен морфологический диагноз М5. При пересмотре препаратов костного мозга пациента среди общей популяции бластных элементов удалось выявить небольшое количество клеток с морфологическими особенностями, характерными для промиелоцитарного лейкоза.

Атипичные хромосомные транслокации с участием гена RARa

Транслокация Ген-партнер Продукт Число опубликованных случаев
t(11;17)(q23;q21) PLZF 1) PLZF-RARa;
2) RARa- PLZF
16
t(5;17)(q31; q21) NPM 1) NPM-RARa;
2) RARa-NPM
4
t(11;17)(ql3;q21) NUMA NUMA-RARa 1
der(17) Stat5b Stat5b-RARa 1

По комплексу признаков (транскрипт PML-RARa в сочетании с небольшой долей характерных клеток) был поставлен новый диагноз — М3 и отменен первоначальный — М5. Этим же авторам с помощью хромосомного анализа и ОТ—ПЦР (полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией) удалось уточнить диагноз еще в 2 случаях. До того как были готовы результаты цитогенетического анализа и ПЦР, при морфологическом исследовании был поставлен диагноз М1 и М2 соответственно. После выявления характерных цито-генетических и молекулярных аномалий морфологические препараты были пересмотрены и обнаружена небольшая популяция типичных МЗ-бластов.

Примерно в 2 % случаев у больных острым промиелоцитарным лейкозом при цитогенетическом исследовании выявляют не t(15;17), а другие транслокации с участием хромосомы 17 [69, 150]. Лучше всего изучены t(ll;17)(q23:q21), t(5;17)(q35;ql2-21) и t(ll;17)(ql3;q21) (табл. 25.3). В результате этих транслокаций образуются химерные гены PLZF-RARa, NPM-RARa и NuMA-RARa, обязательно включающие фрагмент гена RARa. Описаны единичные случаи острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), когда химерный ген возникал в результате слияния фрагментов двух генов из хромосомы 17: STAT5b и RARa, а на цитогенетических препаратах был виден маркер — дериват хромосомы 17 — der(17).

Из данных таблицы видно, что лейкозы, маркированные транслокациями с участием генов NPM, NUMA и StatSb, крайне редки. Так, t(ll;17) и/или химерный ген PLZF-RARa обнаружен менее чем у 1 % больных (0,8 %), а другие атипичные слитные гены — еще реже (0,4—0,2 %). Пока не удалось изучить морфологические особенности и ответ на терапию лейкозов с этими транслокациями.

Атипичные хромосомные перестройки при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ), как и стандартная t(15;17), могут быть скрытыми, невидимыми при обычном хромосомном анализе и выявляются только при использовании молекулярно-генетических методик. Это следует иметь в виду в тех случаях, когда морфолог не исключает диагноза острого промиелоцитарного лейкоза. Кроме того, известны редкие перестройки t(3;15)(q21;q22), t(X;15)(p11;q22), когда хромосома 17 выглядит неизмененной, однако при молекулярном исследовании обнаруживается участие в транслокации гена RARa.

У 10—30 % пациентов с t(15;17) наблюдаются дополнительные хромосомные аномалии, чаще всего трисомия хромосомы 8, реже делеции длинного плеча хромосомы 9, длинного плеча хромосомы 7, трисомия хромосомы 16 или 21. Установлено, что эти дополнительные аномалии не имеют прогностического значения, они не ухудшают тот благоприятный прогноз, который предвещает обнаружение t(15;17). Пока нет единого мнения относительно прогноза острого промиелоцитарного лейкоза, маркированного t(15;17) в сочетании с аномалиями кариотипа, которые сами по себе имеют отрицательное прогностическое значение, — перестройками длинного плеча хромосомы 3, моносомии хромосом 5 и 7 и некоторые другие.

Возможности современной цитогенетической и молекулярной диагностики острого промиелоцитарного лейкоза хорошо иллюстрируют материалы Европейской конференции 2000 г. (Италия), на которой было представлено 611 случаев острого промиелоцитарного лейкоза. Результаты клинико-цитогенетических сопоставлений, представленных на этой конференции, демонстрирует рис. 25.8. Типичная t(15;17) и/или ее молекулярные эквиваленты — химерные гены PML-RARa и/или RARa-PML обнаружены у 559 человек (91,5 %). Образование химерного гена PML-RARa в результате субмикроскопической вставки хромосомного материала (инсерции) было выявлено методом FISH в 3,6 % случаев.

маркеры острого промиелоцитарного лейкоза
Гистограмма, отражающая частоту специфических хромосомных и молекулярно-генетических маркеров при остром промиелоцитарном лейкозе

С помощью FISH и ПЦР было установлено, что инсерции гена RARa с хромосомы 17 в область гена PML на хромосоме 15 представляют самый частый тип субмикроскопических инсерции, при этом экспрессируется только один из двух химерных генов, а именно PML-RARa. Редко наблюдаются инсерции субмикроскопического фрагмента гена RARa в область гена PML; в таких случаях экспрессируется только ген RARa-PML. Кариотип при этом выглядит, как правило, неизмененным. Исключительно редко наблюдаются случаи типичного острого промиелоцитарного лейкоза без перестроек гена RARa. Так, по данным Европейской конференции 2000 г., перестройки гена RARa не удалось выявить у 14 из 611 пациентов.

У 7 из 14 пациентов обследование было неполным, а у остальных семи детально обследованных ген RARa не был перестроен. Выдвинуто предположение, что возможны альтернативные пути возникновения острого промиелоцитарного лейкоза без участия гена RARa.

Острый промиелоцитарный лейкоз является единственной формой острого лейкоза, при которой хромосомный и/или молекулярно-генетический анализ имеет решающее значение для постановки диагноза и выбора терапии. Это связано, во-первых, с тем, что специфическая t(15;17) обнаруживается почти у каждого больного острым промиелоцитарным лейкозом, а во-вторых, с тем, что лейкозы с этой транслокацией обладают уникальной чувствительностью к АТРА и химиотерапевтическим препаратам. При остром промиелоцитарном лейкозе полная ремиссия может быть достигнута в подавляющем большинстве случаев (90—98 %) введением производных ретиноевой кислоты. Эти препараты снимают блок дифференцировки лейкозных клеток, вызванный действием химерного белка — продукта гена PML/RARa.

У большинства больных острым промиелоцитарным лейкозом (около 70 %) с помощью современных терапевтических программ, включающих препараты ретиноевой кислоты, достигаются длительные ремиссии (возможно излечение). Остается группа пациентов, исходно резистентных (1—2 %) или потенциально обреченных на рецидив (15—30 %). Выявление этих больных и разработка методов их лечения — задачи первостепенной важности.

Своевременная диагностика острого промиелоцитарного лейкоза редко представляет большие трудности. В основном они обусловлены двумя причинами: морфологическим атипизмом и «замаскированностью» как типичных, так и атипичных транслокаций, вовлекающих ген RARa. Для полной уверенности в правильности диагноза нужен комплекс морфологических, цитогенетических, молекулярно-генетических методик, а также иммунофенотипирование, выявляющее характерную для острого промиелоцитарного лейкоза картину.

В последние годы все большее распространение приобретает специфическая окраска после обработки препаратов крови и/или костного мозга антителами к белку PML. При этом выявляются так называемые PML-тельца. Это ядерные структуры, которые имеют различный вид в зависимости от того, какой белок продуцируется — нормальный белок PML или химерный белок PML/RARa. В первом случае PML-тельца значительно крупнее. Реакция дает быстрый ответ (несколько часов). Она необходима, когда другие диагностические методики не помогают получить однозначный ответ. Атипичные транслокации, например образование гена PLZF-RARa, тоже можно выявить иммуноокрашиванием, но с другими специфическими антителами.

До сих пор в литературе ведется дискуссия на тему, обязательно ли проводить поиск специфических химерных генов PML-RARa и RARa-PML с помощью ПЦР у всех больных ОНЛЛ, чтобы не пропустить острый промиелоцитарный лейкоз.

- Читать далее "Транслокация (8;21)(q22;q22) при остром миелоидном (нелимфобластном) лейкозе"


Оглавление темы "Цитологические исследования в гематологии":
  1. Иммунодиагностика крупноклеточной анапластической лимфомы
  2. Анализ хромосом в онкогематологии. Кариотип при болезнях крови
  3. FISH метод анализа хромосом клеток
  4. Хромосомные аномалии при остром миелоидном (нелимфобластном) лейкозе
  5. Транслокация (15;17) при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)
  6. Транслокация (8;21)(q22;q22) при остром миелоидном (нелимфобластном) лейкозе
  7. Инверсия хромосомы 16 при остром миелоидном (нелимфобластном) лейкозе
  8. Перестройки длинного плеча хромосомы 11 (11q23) при остром миелолейкозе (ОМЛ)
  9. Транслокация (9;11) и транслокация (6;11)(q27;q23) при остром миелоидном (нелимфобластном) лейкозе
  10. Транслокация (10;11)(p13;q23) при остром миелоидном (нелимфобластном) лейкозе
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта