Побочные эффекты и осложнения лечения гливеком (Glivec, Gleevec)
Одним из серьезных побочных явлений лечения гливеком, возникающих у 1—2 % больных, являются отеки, чаще всего небольшие и ограниченные периорбитальными областями, но иногда значительные, сопровождающиеся плевральным или перикардиальным выпотом. С учетом этого при отмечаемой больным быстрой прибавке массы тела или наличии видимых отеков необходимо провести тщательное обследование его и назначить диуретики, а при значительных отеках — временно отменить препарат.
Метаболизм гливека осуществляется преимущественно в печени. В связи с этим при нарушении функции печени возможно повышение концентрации гливека в крови. Кроме того, следует иметь в виду, что метаболизм происходит с участием группы ферментов CYP3A4/5, относящихся к системе цитохрома Р-450. Некоторые лекарственные препараты, которые больной вынужден принимать одновременно с гливеком по различным причинам, повышают активность указанных ферментов и поэтому могут ускорять метаболизм гливека, снижая тем самым его концентрацию в крови, а следовательно, и эффективность.
Снижение концентрации гливека в плазме в результате стимуляции указанных печеночных ферментов происходит при приеме глюкокортикоидов, пирамидона, рифампицина, фенобарбитала. Ингибируют указанные печеночные ферменты и тем самым могут вызвать повышение концентрации гливека в плазме с увеличением его токсичности итраконазол и кетоконазол, циклоспорин, эритромицин, ранитидин, верапамил. При лечении гливеком не следует употреблять парацетамол, хотя эта рекомендация основана на единичном случае развития печеночной недостаточности при совместном применении гливека и больших доз парацетамола.
Повышение уровня билирубина и трансаминаз наблюдается редко, однако в течение 1-го месяца терапии следует производить биохимический анализ крови каждые 2 нед, а в последующем при нормальных показателях — каждый месяц. Отмена препарата необходима при 4—5-кратном повышении показателей. Менее чем у 1 % больных приходится отменять препарат из-за гепатотоксичности.
Очень редко наблюдается индивидуальная непереносимость препарата. Описано развитие локальных некрозов печеночной ткани после 11 дней приема гливека по 400 мг/сут и тяжелого дескваматозного поражения кожи и слизистых оболочек после 17 дней приема гливека по 800 мг в день. В обоих случаях отмена препарата привела к быстрой регрессии всех симптомов.
Иногда при приеме гливека появляются судороги в кистях рук, стопах, голенях или бедрах. Причина этого явления неизвестна, так как уровень кальция и магния в сыворотке крови при этом обычно не изменяется. Тем не менее применение препаратов кальция и магния, как правило, приводит к исчезновению этого симптома.
У 20—40 % больных в первый месяц приема гливека появляются боли в костях или суставах. Причина этого также неизвестна. При резко выраженных болях можно назначить нестероидные противовоспалительные препараты. В большинстве случаев через 1—2 мес эти явления самостоятельно проходят.
Редко появляется кожная сыпь, обычно исчезающая после приема антигистаминных препаратов. У больных с высоким содержанием базофилов в крови иногда появляются уртикарные высыпания, вызванные высвобождением гистамина из разрушающихся базофилов.
У некоторых больных отмечается диарея, обычно нерезко выраженная и прекращающаяся при использовании препаратов, снижающих моторику кишечника.
Многие больные при лечении гливеком отмечают прибавку массы тела, которую они, как правило, связывают с улучшением самочувствия и повышением аппетита.
В опытах на мышах выявлен тератогенный эффект гливека, поэтому его не следует принимать при беременности. В этих же опытах была показана активная экскреция препарата с молоком, что исключает грудное вскармливание ребенка при лечении матери гливеком.
Имеются данные о беременностях и родах как у женщин, принимавших гливек длительное время (до 1,5 года), так и у женщин, чьи мужья принимали гливек. Части женщин произведено медицинское прерывание беременности, у некоторых возникли спонтанные аборты, несколько родили здоровых детей.
Гематологическая токсичность редко бывает причиной отмены препарата. Тем не менее перерывы в лечении из-за гематологической токсичности III—IV степени по шкале ВОЗ (нейтрофилов менее 1•109/л и менее 0,5•109/л соответственно, тромбоцитов менее 50•109/л и менее 10•109/л соответственно) приходится делать у 25—30 % больных. Миелосупрессия в первую очередь связана с подавлением препаратом пролиферации клеток-носителей гена BCR-ABL. Однако гливек является ингибитором и других протеинкиназ, в частности киназы c-kit — рецептора фактора стволовых клеток (SCF).
Показано, что гливек подавляет активность киназы c-kit при концентрациях, необходимых для подавления BCR-ABL-позитивных клеток, поэтому частично может быть подавлена пролиферация и здоровых стволовых кроветворных клеток. Это же, по всей вероятности, является причиной частого появления признаков дисплазии различных ростков гемопоэза при лечении гливеком.
Миелосупрессия чаще наблюдается в продвинутых стадиях болезни. Если нейтропения или тромбоцитопения развивается у больного в стадии акселерации либо бластного криза при отсутствии инфекционных или геморрагических осложнений, препарат обычно не отменяют и проводят мероприятия по коррекции показателей (введение колониестимулирующих факторов, переливание тромбоцитов). При возникновении миелосупрессии у больного в хронической стадии делают короткие перерывы в лечении.
Обычно лечение гливеком возобновляют как только уровень гранулоцитов достигает 1,5•109/л и тромбоцитов — 75•109/л. Следует иметь в виду, что в этой группе больных цитогенетические ремиссии достигаются реже и позже, чем в группе больных, которым препарат не пришлось отменять. При повторном развитии миелосупрессии приходится вновь делать короткие перерывы. Некоторые авторы в этих случаях рекомендуют снизить ежедневную дозу гливека до 300 мг, однако это может способствовать развитию резистентности к препарату.
В настоящее время предложена прогностическая модель, учитывающая 2 фактора: снижение уровня гранулоцитов ниже 1•109/л и обнаружение более 65 % Ph-позитивных клеток после 3 мес терапии. К группе низкого риска прогрессирования заболевания отнесены больные, у которых отсутствуют оба фактора (не было в течение первых 3 мес лечения снижения содержания гранулоцитов ниже 1•109/л и к концу 3-го месяца лечения обнаруживалось менее 65 % Ph-позитивных клеток).
В группу промежуточного риска входят больные, у которых имеется один из двух показателей, в группу высокого риска прогрессирования — больные, у которых обнаружены оба неблагоприятных показателя. Показана высокодостоверная разница как в прогрессировании, так и в выживаемости в течение 2 лет наблюдения между больными трех прогностических групп: отсутствие признаков прогрессирования наблюдали у 100 % больных группы низкого риска, у 66 % группы промежуточного и лишь у 15 % больных высокого риска, выживаемость на этот период составила соответственно 100, 82 и 40 %.
Снижение уровня гемоглобина до 80—100 г/л наблюдается нередко. При плохой переносимости анемии или более низких показателях рекомендуется не отменять гливек, а производить гемотрансфузии эритроцитов.
При восстановлении нормального гемопоэза в результате терапии все показатели постепенно нормализуются.
