Побочные эффекты лечения флударабином, пентостатином, кладрибином волосатоклеточного лейкоза
Лечение пентостатином и кладрибином хорошо переносится большинством больных. Основным проявлением токсичности обоих препаратов является миелотоксичность с развитием миелосупрессии, проявляющейся главным образом нейтропенией; нередко одновременно развивается тромбоцитопения. Восстановление показателей обычно занимает 1,5—2 нед, но может затягиваться на более долгий срок, особенно после повторных курсов терапии.
В этот период нередко возникают инфекционные осложнения, поэтому для предотвращения длительной нейтропении показано назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Другое наиболее значимое проявление токсичности — вызываемая всеми препаратами этой группы иммуносупрессия в результате резкого снижения количества CD4+ Т-лимфоцитов (Т-хелперов) и медленного восстановления их, которое в отдельных случаях может занимать 1,5—2 года. Этот фактор также вносит свой вклад в учащение инфекционных осложнений после терапии пуриновыми аналогами.
Ряд авторов отмечают отсутствие инфекционных осложнений после лечения пентостатином и кладрибином у больных, которые перед назначением этих препаратов в течение 3—4 мес (время, необходимое для нормализации показателей крови) получали ИФН-а.
Имеется наблюдение о равной эффективности и меньшей частоте инфекционных осложнений при назначении кладрибина в дозе 0,15 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6 нед. В опубликованных наблюдениях частота инфекций при непрерывном 7-дневном курсе лечения составляла почти 50 %. М. S. Talman и соавт. сообщили об инфекционных осложнениях у 12 из 26 леченных кладрибином, G. Juliusson и соавт. — у 47 из 94 больных. В то же время нейтропения с числом гранулоцитов менее 0,5 • 109/л возникла у 5 из 30 больных, получивших 6-недельный курс терапии кладрибином в указанном режиме, и только у двух из них развились инфекционные осложнения. Частота полных (73 %) и частичных (27 %) ремиссий оказалась сопоставимой с результатами других авторов.
Со снижением иммунокомпетентности связаны не только учащение и утяжеление инфекций, но и возможное более частое развитие вторых опухолей, особенно после применения в клинической практике пуриновых аналогов и увеличения продолжительности жизни больных. Убедительных данных об учащении вторых опухолей при волосатоклеточном лейкозе до настоящего времени нет.
По данным разных публикаций, частота вторых опухолей при волосатоклеточном лейкозе колеблется от 3 до 20 %. Одни авторы указывают, что вторые опухоли при волосатоклеточном лейкозе встречаются в 2 раза чаще, чем в соответствующей популяции, другие не подтверждают этого учащения. P. Kampmeier и соавт. сообщили о более частом развитии вторых опухолей у леченных ИФН-а. Авторы отметили 19% вторых опухолей в течение 91 мес наблюдения, что достоверно превысило частоту опухолей в популяции за это время. Это сообщение, однако, не нашло подтверждения в последующих наблюдениях.
R. Pawson и соавт., проанализировав течение болезни у 200 больных, леченных ИФН-а, не отметили увеличения частоты вторых опухолей. В их наблюдениях она составляла 4 % и не превышала таковую в соответствующей по полу и возрасту популяции. R. Kurzrock и соавт. наблюдали 350 больных, частота вторых опухолей составила 7,4 %. Авторы отметили некоторое увеличение по сравнению с ожидаемым лишь частоты вторых лимфопролиферативных заболеваний, однако их малое абсолютное число, по мнению авторов, не дает права на окончательный вывод. В этом наблюдении не было установлено связи между возникновением вторых опухолей и терапией как ИФН-а, так и пуриновыми аналогами.
В. D. Cheson и соавт. также не обнаружили этого увеличения ни в группе 362 больных, леченных пентостатином, ни среди 928 больных, получивших кладрибин. W. Y. Au и соавт., проанализировав частоту развития вторых опухолей у 117 больных за 20 лет наблюдения, пришли к выводу, что риск их возникновения при волосатоклеточном лейкозе действительно существует. Частота вторых опухолей в их наблюдениях составила 20,5 %.
Авторы отметили статистически достоверное увеличение рака простаты и рака толстой кишки у мужчин, больных волосатоклеточным лейкозом, по сравнению с их частотой в популяции. Они, однако, не обнаружили связи возникновения вторых опухолей с проводимой терапией, но выявили зависимость частоты их возникновения от выраженности проявлений волосатоклеточного лейкоза.
К нередким побочным эффектам 2-CdA относится не обусловленное инфекцией повышение температуры тела через 5—7 дней после терапии, которое, возможно, связано с высвобождением цитокинов из распадающихся лейкемических клеток.
У некоторых больных возникают тошнота и рвота, которые, как правило, нетяжелые. В качестве редких осложнений описаны кожные сыпи и сухость кожи, а при использовании пентостатина — кератоконьюнктивиты, которые хорошо поддаются лечению каплями, содержащими кортикостероиды.
Нейротоксичность, которая может быть очень тяжелой и включать развитие слепоты, обездвиженности, летаргии и комы, в том числе с летальным исходом, описана при использовании очень высоких доз пуриновых аналогов, которые на первом этапе их изучения назначали больным рефрактерным острым лейкозом или больным с резистентными к предыдущей терапии солидными опухолями. При тех дозах препаратов, которые рекомендованы для лечения волосатоклеточного лейкоза, признаков нейротоксичности обычно не наблюдается.
Все проявления токсичности при лечении пуриновыми аналогами могут быть обусловлены задержкой выведения препарата и созданием его нежелательно высокой концентрации в крови при сниженной функции почек. В связи с этим обязательно каждый раз перед лечением пуриновыми аналогами исследовать клиренс креатинина. Препараты можно назначать в полных дозах только при клиренсе креатинина выше 70 мл/мин, при клиренсе от 30 до 70 мл/мин доза должна быть снижена вдвое, а при клиренсе менее 30 мл/мин препараты этой группы назначать не следует.
Появление в арсенале лечебных средств ИФН-а и особенно пуриновых аналогов практически решило проблему лечения волосатоклеточного лейкоза. В настоящее время вопрос о трансплантации стволовых клеток при этом заболевании не ставится. Нам известно лишь одно сообщение об успешной трансплантации от однояйцевого близнеца, сделанной еще до появления в терапии волосатоклеточного лейкоза ИФН-а и пуриновых аналогов.
В отдельных случаях резистентности к пуриновым аналогам и ИФН-а нередко эффективным оказывается применение антител к экспрессируемому патологическими клетками при волосатоклеточном лейкозе антигену CD20 (Mabthera, Rituximab). Имеются также сообщения об успешном применении иммунотоксина LMB-2, который является соединением антител к CD25 с псевдомоносным экзотоксином, и иммунотоксина BL22, представляющим соединение с псевдомоносным экзотоксином моноклональных антител к антигену CD22. Использование иммунотоксина BL22 у 16 больных, резистентных к кладрибину, позволило получить полные ремиссии у 11 и частичные у 2 больных.
Таким образом, есть все основания считать, что современная терапия практически решила проблему лечения больных волосатоклеточным лейкозом.
