На фоне терапией ATRA возможно развитие следующих побочных эффектов:
1) головная боль, сонливость, могут определяться менингеальные знаки (ригидность затылочных мышц, синдром Кернига), нистагм;
2) тошнота, рвота;
3) повышение температуры тела, которая может быть субфебрильной и подниматься до 40 °С.
При отмене ATRA температура нормализуется в среднем через 24 ч. В случаях, когда есть трудности в дифференциальной диагностике природы лихорадки — связанная с инфекцией или приемом ретиноидов, возможна отмена ATRA на 1—2 дня. Фебрильная лихорадка чаще всего сопровождается симптоматикой ATRA-синдрома);
4) кожный зуд, сухость кожи и слизистых оболочек;
5) боли в костях;
6) специфические инфильтраты (похожи на лейкемиды) в коже, мышцах, на глазном дне;
7) повышение активности трансаминаз.
Наиболее грозным осложнением применения ATRA является ретиноидный синдром. Его развитие можно ожидать как в первые дни приема ATRA на фоне увеличения количества лейкоцитов, так и после курса 7 + 3, если продолжается прием ATRA, на выходе из агранулоцитоза при низком содержании лейкоцитов (например, менее 2•109/л). Клиническими симптомами ретиноидного синдрома являются высокая лихорадка без признаков инфекции, увеличение массы тела (отечный синдром), легочный дистресс-синдром с дыхательной недостаточностью и, возможно, кровохарканьем, инфильтраты в легочной ткани, выявленные при рентгенологическом исследовании, плевральный или перикардиальный выпот, гипотензия, почечная недостаточность.
Результаты терапии в зависимости от варианта индукции
* Статистически достоверные различия
Необходимо подчеркнуть, что диагноз ретиноидного синдрома следует устанавливать только при наличии как минимум трех из указанных признаков. Если не придерживаться этого правила, то возможна гипердиагностика ретиноидного синдрома. Механизм развития этого синдрома не вполне ясен, однако уже доказана патогенетическая роль таких медиаторов воспаления, как катепсин G и сериновые протеазы, которые высвобождаются в русло из опухолевых промиелоцитов в результате терапии ATRA и способствуют повышению проницаемости мембран капилляров, особенно в легочной ткани; экспрессирующихся на клетках ОПЛ молекул адгезии CD15s (Lex) и интегринов CD11a, CD11b, которые взаимодействуют с рецепторами межклеточного взаимодействия ICAM-1 на эндотелиальных клетках; таких гемопоэтических ростовых факторов, как ИЛ-1, ФНОа, ИЛ-6, которые способствуют активации лейкоцитов.
Повышенная экспрессия молекул ИЛ-1 на мембране опухолевых клеток усиливает экспрессию молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 на эндотелиальных клетках и соответственно прикрепление опухолевых клеток к клеткам эндотелия. Наконец, доказано, что ATRA способствует образованию лейкоагрегатов за счет активации молекул адгезии LFA-1/ICAM-2. Все описанные патофизиологические механизмы становятся причиной развития клинических признаков ретиноидного синдрома.
При малейших подозрениях на ретиноидный синдром следует назначать дексаметазон в дозе 20 мг/м2 в сутки (или по 10 мг 2 раза в день) в течение 3 дней со снижением дозы до купирования симптомов, при необходимости проводят искусственную вентиляцию легких. Отменять ATRA необязательно, однако, если развивается тяжелый ретиноидный синдром, целесообразнее ее отменить. В большинстве случаев при раннем назначении глюкокортикоидов необходимости в отмене препарата не возникает.
Частота развития ATRA-синдрома, по данным разных авторов, составляет от 13 до 45 %. Такой разброс в значениях связан, во-первых, с тем, как назначают ATRA (совместно с цитостатическими препаратами или как монотерапия, проводят профилактику дексаметазоном или нет), во-вторых, с четкостью диагностики данного осложнения.
При терапии ATRA могут развиться экстрамедуллярные поражения, ранее при остром промиелоцитарном лейкозе не выявляемые. К ним относят поражение лимфатических узлов, кожи, оболочек головного мозга. Описано развитие так называемого синдрома Свита — появление инфильтратов в мышцах и коже. Это связывают с тем, что опухолевые клетки при ОПЛ под воздействием ATRA изменяют свои антигенные свойства, приобретая способность преодолевать биологические барьеры.
Указанные осложнения, а также более частое развитие поражений ЦНС у больных ОПЛ на фоне терапии ATRA заставили ввести в программы лечения профилактику нейролейкемии, особенно тем больным, у которых содержание лейкоцитов превышает 10•109/л.
Исследования последних лет, включающие анализ результатов лечения большого числа больных, опровергают информацию о большой частоте экстрамедуллярных рецидивов при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ). Так, итальянская исследовательская группа сообщила, что экстрамедуллярные рецидивы при использовании программ химиотерапии без ATRA составляют 5 % (5 из 94 больных) от общего числа рецидивов. Применение ATRA увеличило этот процент до 12 (16 из 131 больного), но все эти различия не достигают статистической значимости (р = 0,08).
