Гематология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Гематология:
Гематология
Физиология крови
Методы исследования
Анемии
Острые лейкозы
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Хронические лейкозы
Лимфомы
Гистиоцитозы - гистиоцитоз Х
Макроглобулинемии
Коагулопатия
Патология тромбоцитов
Переливание крови
Трансплантация стволовых клеток
Книги по гематологии
Иностранные книги по гематологии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Перестройка генов иммуноглобулинов при В-клеточных лимфомах

На ранних этапах созревания в костном мозге в предшественниках В-клеток происходят перестройки ДНК, в результате чего в составе генома появляется участок, кодирующий вариабельный регион локуса иммуноглобулинов. Это происходит путем случайного соединения нескольких генетических сегментов. В Н-цепи вариабельный регион формируется при участии VH-, DH- и Jн-сегментов.

Вариабельный участок L-цепи каппа или ламбда кодируется VL- и JL-сегментами без участия D-сегментов. Перестройки происходят упорядоченным образом. Сначала один из DH-сегментов соединяется с одним из JH-сегментов (неполная перестройка). Затем DH-JH-сегмент соединяется с одним из VH-сегментов (полная перестройка). После этого происходит транскрипция образованного района VH-D-JH и трансляция соответствующей ему мРНК. Если он вне правильной рамки считывания или содержит стоп-кодоны (непродуктивная перестройка), он не может транслироваться в белок.

Перестройка генов иммуноглобулинов
Перестройка (реаранжировка) генов иммуноглобулинов.
а — структура генов Н-цепи иммуноглобулина; б — неполная перестройка между сегментами DH и JH; в — полная перестройка между сегментами VH и DH—JH.

В таком случае дается вторая попытка: гены Н-цепи перестраиваются на гомологичной хромосоме. При неудаче второй попытки клетка погибает. Если перестройка успешна, в цитоплазме появляется белок Н-цепи, и это служит сигналом к перестройке L-цепей, которая происходит принципиально так же: сначала перестраиваются гены Х-цепи; если их перестройка непродуктивна, перестраиваются гены к-цепи.

Описанный процесс перестроек называется V(D)J-рекомбинацией и направляется группой ферментов — V(D)J-рекомбиназным комплексом, в который входят ферменты RAG1, RAG2, TdT, ДНК-лигаза IV, ДНК-зависимая протеинкиназа (белки Ки70 и Ku80), XRCC4 и Artemis. Процесс начинается с того, что эндонуклеазы RAG1 и RAG2 делают двухцепочечные разрезы ДНК в участках, называемых специфическими рекомбинационными сигнальными последовательностями (RSS). RSS располагаются по обеим сторонам от каждого D-сегмента, в 3'-области каждого К-гена и в 5'-области каждого J-сегмента.

Перестройка генов иммуноглобулинов
Структура сигнальных последовательностей рекомбинации (RSS) V-D-J генов Н-цепи иммуноглобулинов

Они содержат гептамер (CACAGTG), который всегда прилегает к сегменту, и наномер (АСАААААСС), который всегда лежит дистальнее и отделен от гептамера участком длиной либо в 12(±1), либо в 23 (±1) нуклеотида. Расстояние важно, так как оно соответствует одной или двум петлям ДНК, благодаря чему наномер и гептамер оказываются всегда на одной стороне петли и распознаются ферментами. RAG1 и RAG2 делают разрезы точно между гептамером и кодирующей последовательностью двух перестраивающихся сегментов.

В результате образуются два фрагмента хромосомы со шпильками на концах, а также вырезанный участок, который замыкается в кольцевую молекулу и не попадает в потомство данной клетки при последующих делениях. Шпильки на концах перестраивающихся сегментов затем раскрываются ферментами RAG, но не у концевых нуклеотидов, а отступя на некоторое расстояние от конца. Благодаря этому в местах соединений часто обнаруживаются палиндромные последовательности; составляющие их нуклеотиды называются Р-нуклеотидами и образуют палиндромы. Перед соединением к концу сегмента может быть добавлено несколько случайных нуклеотидов. Эти нуклеотиды обозначают буквой N (нематричные). Они обнаруживаются только в генах Н-цепей иммуноглобулинов. Нематричный синтез осуществляет терминальная деоксинуклеотидилтрансфераза. Наконец, несколько нуклеотидов могут быть отщеплены экзонуклеазами.

Перестройка генов иммуноглобулинов
Пример механизма перестройки D- и J-сегментов V-D-J-рекомбиназным комплексом.
а — фрагменты сигнальных последовательностей рекомбинации (гептамерных участков CACAGTG), расположенных в сегментах DH и JH Н-цепи иммуноглобулина. Короткими стрелками показаны участки разрывов ДНК;
б — образование концов со шпильками и вырезанного, замкнутого в кольцо фрагмента, несущего RSS. Короткими стрелками показаны места разрывов ДНК, которые происходят на следующем этапе (в);
в — раскрытие шпилек с образованием Р-нуклеотидов (в данном случае GA и AT). Включение ферментом TdT N-нуклеотидов (в данном случае СТС) при объединении сегментов DH и JH;
г — достраивание недостающих нуклеотидов ДНК-лигазой IV.

Во время V(D)J-рекомбиназной реакции комплекс RAG1—RAG2 соединяется исключительно с разновеликими RSS — 12 и 23, но не 12 и 12 или 23 и 23. Поэтому при формировании Н-цепи VH-сегмент, например, не может соединиться с JH-сегментом или другим VH-сегментом: и те, и другие имеют RSS со спейсером длиной в 23 нуклеотида. Они могут быть соединены только с D-сегментами, которые окружены RSS с 12-членными спейсерами, при этом D-сегмент может быть соединен в разной ориентации: слева направо или справа налево.

В-клетки, в которых успешно завершены все перестройки, экспрессируют на своей поверхности функциональные IgM и IgD и покидают костный мозг. На этом заканчивается антигеннезависимый этап их созревания.

- Читать далее "Лимфома Ходжкина - причины, механизмы развития"


Оглавление темы "Онкогематология":
  1. Морфология и функции эозинофилов
  2. Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) - причины, механизмы развития эозинофилии
  3. Дифференциация гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ)
  4. Болезнь Кимура - клиника, диагностика, лечение
  5. Эозинофильная миалгия - клиника, диагностика, лечение
  6. Испанский токсический синдром - причины
  7. Перестройка генов иммуноглобулинов при В-клеточных лимфомах
  8. Лимфома Ходжкина - причины, механизмы развития
  9. Медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома - диагностика, лечение
  10. Лимфома Беркитта - клиника, диагностика, лечение
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта