Гематология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Гематология:
Гематология
Физиология крови
Методы исследования
Анемии
Острые лейкозы
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Хронические лейкозы
Лимфомы
Гистиоцитозы - гистиоцитоз Х
Макроглобулинемии
Коагулопатия
Патология тромбоцитов
Переливание крови
Трансплантация стволовых клеток
Книги по гематологии
Иностранные книги по гематологии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Патогенез хронического миелолейкоза - механизмы развития

Клоновый характер Ph-позитивного гемопоэза при хроническом миелолейкозе подтвержден обнаружением во всех гемопоэтических клеточных линиях одного типа глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у гетерозиготных по этому ферменту больных хроническим миелолейкозом, а также Ph-хромосомы только в гемопоэтических клетках с кариотипом 46XY у больного, имевшего мозаичный кариотип 46XY/47XXY.

При t(9;22)(q34;q11) разрыв гена BCR обычно происходит между экзонами 12 (иначе обозначается как b2) и 13 (bЗ) или экзонами 13 и 14.
В результате транслокации происходит слияние экзона 2 гена ABL (а2) с оставшейся на хромосоме 22 частью гена ВСЯ (с экзоном b2 или bЗ в зависимости от места разрыва гена ВСЯ) — b2а2 или b3а2. Результатом этого слияния является образование на хромосоме 22 химерного гена BCR-ABL, имеющего протяженность 8,5 килобазы.

В зависимости от того, с каким экзоном гена BCR сливается ген ABL, кодируются 2 типа информационной (матричной) РНК (messenger, mPNA), на которой соответственно строятся 2 типа белка, отличающиеся друг от друга по длине на 25 аминокислотных остатков.

Ген BCR-ABL кодирует химерный белок с мол. массой 210 000 Д - p210BCRABL.
ABL-тирозинкиназа этого белка оказывается постоянно активированной в связи с отменой физиологической супрессии фермента при перемещении его домена SH3 в результате транслокации. Это ведет к активации серин-треонинкиназы белка BCR и фосфорилированию тирозина белка CRKL — адапторного белка, фосфорилирование которого является передаточным механизмом для фосфорилирования ряда других белков. Последовательная активация ряда клеточных белков через активацию генов семейства RAS, RAF и систему митогенактивных протеинкиназ передает сигнал пролиферации к ядру клетки. Активируется и другой сигнальный путь пролиферации путем активации фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K) и фактора сигнала передачи и активации транскрипции (STAT5 — signal transducter and activator of transcription).

Активация последнего пути ведет к увеличению активности ряда генов, в частности MYC и генов антиапоптотического семейства BCL-XL, что в конечном счете приводит к снижению зависимости пролиферативной активности клеток—носителей гена BCR-ABL от регулирующего влияния ростовых факторов. Показано, что степень независимости пролиферации от ростовых факторов прямо коррелирует с выраженностью экспрессии гена BCR-ABL. Одновременно активируется локализованный в районе гена BCR циклин-D — комплекс, передающий «разрешающий» сигнал, необходимый для начала перехода клетки из фазы G, в фазу S.

Активация указанных сигнальных путей ведет к увеличению пролиферации клеток-носительниц гена BCR-ABL, уменьшает их адгезию к строме костного мозга и снижает чувствительность к сигналам апоптоза. Кроме того, ген с-ABL выполняет в нормальной клетке роль, аналогичную роли гена-супрессора опухолевого роста ТР53. Как только в нормальной клетке происходит гиперактивация c-ABL, клеточный цикл немедленно останавливается и это предотвращает безудержный клеточный рост. При делеции части гена ABL, как это имеет место при образовании BCR-ABL, остановки клеточного цикла не происходит, а в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что может вести к дальнейшей трансформации клетки.

Многочисленные исследования посвящены анализу связи места разрыва гена BCR с клиническим течением и продолжительностью жизни больных ХМЛ. Результаты этих исследований, однако, противоречивы. Одни авторы считают точку разрыва гена BCR прогностическим признаком, доказывая, что при образовании BCR-ABL с участием экзона b3 прогноз хуже, чем при образовании BCR-ABL с участием экзона b2. Другие исследователи не обнаруживают какой-либо связи. Имеется сообщение о более благоприятной роли соединения b3а2, чем b2а2, при лечении ИФН-а. Сравнительные исследования на большой группе больных подтвердили отсутствие прогностической значимости места разрыва гена BCR.

хронический миелолейкоз
Различные варианты химерного гена BCR-ABL.
ela2 — вариант транслокации, характерный для ОЛЛ; b2а2 и b3а2 - варианты транслокации, при которых кодируется белок p210BCR-ABL ддя типичного ХМЛ); е19а2 — вариант транслокации, при котором кодируется белок p230BCR-ABL.

Недавние исследования показали, что у 10—15 % больных при t(9;22)(q34;q11) происходит потеря части образовавшегося химерного гена BCR-ABL. Эта потеря касается обеих хромосом. В подобных случаях обычно не удается обнаружить транскрипта ABL-BCR. Оказалось, что изолированное отсутствие экспрессии BCR не влияет на продолжительность хронической стадии болезни и общую выживаемость, но до сих пор неясно, имеет ли потеря части генетического материала хромосомы 22 патофизиологическое значение при делеции образовавшегося BCR-ABL. В то же время материалы ряда публикаций доказывают прогностическую значимость потери генетического материала деривата хромосомы 9 при t(9;22). Впервые это было показано Р. В. Sinclair и соавт.. Они обнаружили делецию деривата хромосомы 9 у 16 из 56 больных. Эти делеции чаще встречались при вариантных транслокациях, вовлекающих хромосомы 9, 22 и какую-либо третью хромосому.

Транслокации с потерей части генетического материала обнаружены у 6 из 34 больных со стандартной t(9;22)(q34;q11) и у 10 из 22 с вариантной независимо от того, какая третья хромосома участвовала в транслокации. Величина делегированных участков при этом была различной у разных пациентов.

Анализ биологической значимости делеции деривата хромосомы 9 при t(9;22) показал, что клинические и лабораторные признаки болезни не различались достоверно у больных с делециями и без таковых. В то же время были обнаружены статистически значимые различия в выживаемости. Медиана выживаемости больных с делецией деривата хромосомы 9 составила 36 мес, у больных с t(9;22) без делеции деривата хромосомы 9 она превысила 90 мес (р = 0,006). Многофакторный анализ показал независимость этих результатов от возраста, пола, числа бластов в крови в хронической стадии болезни и числа тромбоцитов. Эти различия сохранялись и в группе больных, получавших лечение интерфероном. При лечении гливеком у больных с делецией деривата хромосомы 9 наблюдалось более быстрое прогрессирование болезни, однако не было достоверной разницы в выживаемости между группами больных с делецией и без делеции.

В отдельных публикациях не подтверждается прогностическая значимость делеции деривата хромосомы 9 при t(9;22)(q34;q11), однако разные авторы при анализе выживаемости больших групп больных установили достоверные различия у пациентов с делецией и без делеции. Так, В. Huntly и соавт., проанализировав течение болезни у 241 больного ХМЛ, обнаружили, что медиана выживаемости больных без делеции деривата хромосомы 9 составила 88 мес, а с делецией — всего 38 мес (р = 0,0001). Аналогичные результаты получены Е. Kolomietz и соавт. при анализе выживаемости 186 больных: медиана выживаемости больных с делецией деривата хромосомы 9 составила 36 мес, без делеции — 84 мес (р = 0,005). Рецидивы после аллогенной трансплантации были достоверно более частыми у больных с делецией деривата хромосомы 9.

хронический миелолейкоз
Пути передачи митогенных сигналов в BCR-ABL-позитивных клетках

Исследование величины делетированных участков в разные периоды болезни показывает, что величина делеции сохраняется неизменной с начала и до конца болезни.

Величина участков хромосом 9 и 22, теряющихся при транслокации, может быть различной. Имеющиеся к настоящему времени данные не позволяют сделать однозначный вывод о том, что играет главную роль в более быстром течении болезни у больных с потерей части генетического материала при t(9;22) — потеря генов, локализованных на хромосоме 9 или 22 либо на обеих хромосомах.

Теряется в целом не менее 300 генов, поэтому не исключено, что происходит потеря активности каких-либо генов-супрессоров опухолевого роста, которые контролируют появление клеток с добавочными мутациями, менее чувствительных к терапии и определяющих переход болезни в продвинутую стадию.

Иногда точка разрыва хромосомы 22 в районе bcr находится не в наиболее типичном месте (M-bcr), a ближе к центромере хромосомы, в так называемом районе m-bcr (minor breakpoint claster region). В результате возникает соединение экзона а2 хромосомы 9 с экзоном el хромосомы 22 — ela2. Продукцией химерного гена в этих случаях является белок с мол. массой 190 000 — pl90BCR-ABL. Такой тип транслокации и продуцируемого химерным геном белка наиболее часто встречается при остром Ph-позитивном лимфобластном лейкозе, хотя небольшое количество белка, продуцируемого этим геном, почти всегда обнаруживается и при ХМЛ.

Наконец, редко точка разрыва bcr находится в так называемом районе u-bcr, расположенном дальше от центромеры хромосомы, чем M-bcr. В результате транслокации в этих случаях возникает соединение экзона е19 хромосомы 22 с экзоном а2 хромосомы 9 — е19а2. Продукцией гена BCR-ABL в этих случаях является белок с мол. массой 230 000 — p230BCR-ABL. Долгое время считалось, что такой тип транслокации и образование белка p230BCR-ABL характерны для заболевания, которое описано как хронический нейтрофильный лейкоз и характеризуется обычно меньшим, чем при ХМЛ, лейкоцитозом, меньшим количеством незрелых гранулоцитов в крови и костном мозге и умеренной спленомегалией. Согласно последней классификации ВОЗ, хронический нейтрофильный лейкоз может быть диагностирован только при отсутствии Ph-хромосомы или химерного гена BCR-ABL, все случаи с наличием этих изменений, в том числе и с p230BCR-ABL, должны быть отнесены к ХМЛ.

Высказывается предположение, что меньшее число незрелых гранулоцитов в крови и костном мозге при ХМЛ с p230BCR-ABL можно объяснить тем, что при транслокации с образованием этого белка в оставшейся на хромосоме 22 части гена BCR сохраняется часть домена GAP. Продуцируемый в этих случаях белок BCR сохраняет активность GAP, необходимую для нормальной дифференцировки и созревания гранулоцитов.

хронический миелолейкоз
Механизмы, участвующие в патогенезе хронического миелолейкоза (ХМЛ)

Доказана связь ХМЛ и химерного гена BCR-ABL, однако остается неясным, какая цепь событий необходима для возникновения заболевания. Известно, что культуры клеток — носителей bcr-abl, дают рост лимфоидных клеточных линий, а мыши с bcr-abl — развитие лимфоидных, а не миелоидных опухолей. При восстановлении гемопоэза у летально облученных мышей с помощью костномозговых клеток, содержащих ген bcr-abl, у 50 % животных развивается миелопролиферативный синдром, напоминающий ХМЛ, у остальных — макрофагальные или лимфоидные опухоли.

По всей вероятности, t(9;22) с образованием химерного гена BCR-ABL является необходимым, но не единственным событием, которое определяет возникновение ХМЛ. Давно установлено, что в культуре клеток, полученных от больных в хронической стадии ХМЛ, растут не только Ph-позитивные, но и Ph-негативные клетки, большинство из которых, однако, содержит другие хромосомные аберрации. В более поздних работах описано наличие хромосомных аберраций в Ph-негативных клетках после лечения ХМЛ. Не исключено, что эти клетки существовали и до лечения, но могли быть обнаружены только после того, как доминирующий клон Ph-позитивных клеток был подавлен терапией. Трисомия хромосомы 8 — самая частая хромосомная аберрация в Ph-негативных клетках после лечения независимо от того, чем лечился больной. Второе место по частоте занимает моносомия хромосомы 7, встречаются и другие аберрации.

В работе J. Cortes и соавт. описана трисомия хромосомы 8 у больных ХМЛ в хронической стадии до лечения и при отсутствии каких-либо других признаков прогрессирования болезни. Получение полной цитогенетической ремиссии в результате терапии у большинства больных с такой хромосомной аберрацией косвенно подтверждает возможность ее существования как сопутствующего признака, а не симптома клональной эволюции, характерной для трансформации ХМЛ в продвинутую стадию. Имеется наблюдение, подтверждающее эту возможность: у больного с полной цитогенетической ремиссией после терапии гливеком обнаружен клон Ph-негативных клеток с трисомией хромосомы 8. При рецидиве и появлении Ph-позитивных клеток этот клон исчез.

Показано также, что при использовании специальной техники (обратная транскриптаза и полимеразная цепная реакция — ОТ-ПЦР, позволяющая проанализировать 108 клеток) примерно у 30 % здоровых людей удается обнаружить небольшое количество клеток с химерным геном BCR-ABL. Оказалось, что частота выявления клеток-носительниц BCR-ABL прямо коррелирует с возрастом: такие клетки обнаружены у 1 из 44 детей до 13 лет и у 22 из 73 взрослых в возрасте от 20 до 80 лет (р = 0,001).

Эти данные подтверждены другими работами. Обнаружено образование слитного гена BCR-ABL, кодирующего образование белка р210, у 27 %, а гена BCR-ABL, кодирующего белок р190, — у 69 % здоровых взрослых. Существование такого большого числа здоровых носителей гена BCR-ABL позволило высказать мнение, что в случаях периодического обнаружения клеток с химерным геном BCR-ABL у больных с многолетними полными клинико-гемато-логическими ремиссиями после трансплантации костного мозга речь может идти не о рецидиве хронического миелолейкоза, а о клетках-носительницах BCR-ABL, подобно тому как это описано у здоровых носителей.

Частота обнаружения клеток с химерным геном BCR-ABL у здоровых значительно превышает относительную частоту хронического миелолейкоза. Это показывает, что у части здоровых лиц присутствие клеток с данным геном не приводит к развитию заболевания и такие клетки элиминируются из организма. Значение появления клеток с геном BCR-ABL в возникновении заболевания, однако, подтверждается тем фактом, что редкость обнаружения гена BCR-ABL у здоровых детей коррелирует с очень большой редкостью у детей Ph-позитивного ХМЛ. Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз также редок у детей, он составляет менее чем 3 % от всех случаев детского ОЛЛ. В то же время Ph-позитивный ОЛЛ встречается у 10— 20 % взрослых, причем прослеживается тенденция увеличения его частоты с возрастом так же, как и носителей химерного гена. Эти данные показывают, с одной стороны, необходимость t(9;22)(q34;q11) и образования химерного гена BCR-ABL для возникновения ХМЛ, с другой — вероятную недостаточность только этого события для развития болезни.

Возможно, появление клинических признаков заболевания и наличие практически полного представительства Ph-позитивного клона среди элементов миелопоэза является не первым, а заключительным событием в генезе хронического миелолейкоза.

- Читать далее "Хроническая стадия хронического миелолейкоза - клиника"


Оглавление темы "Хронический миелолейкоз (ХМЛ)":
  1. Эпидемиология хронического миелолейкоза. История изучения ХМЛ
  2. Диагностика хронического миелолейкоза. Критерии ХМЛ
  3. Патогенез хронического миелолейкоза - механизмы развития
  4. Хроническая стадия хронического миелолейкоза - клиника
  5. Стадия акселерации хронического миелолейкоза (ХМЛ) - клиника, анализы
  6. Терминальная стадия хронического миелолейкоза (ХМЛ) - клиника, анализы
  7. Прогноз хронического миелолейкоза (ХМЛ) - расчет прогностического индекса
  8. История лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) - этапы
  9. Миелосан в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) - схема терапии
  10. Побочные эффекты миелосана. Бисульфановое легкое
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта