Гематология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Гематология:
Гематология
Физиология крови
Методы исследования
Анемии
Острые лейкозы
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Хронические лейкозы
Лимфомы
Гистиоцитозы - гистиоцитоз Х
Макроглобулинемии
Коагулопатия
Патология тромбоцитов
Переливание крови
Трансплантация стволовых клеток
Книги по гематологии
Иностранные книги по гематологии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Патогенез волосатоклеточного лейкоза - механизмы развития

Волосатоклеточный лейкоз отличается от других опухолей лимфоидной природы тем, что лейкемические клетки при этом заболевании не имеют нормального аналога.
Данные иммунологических исследований показывают, что опухолевые клетки при волосатоклеточном лейкозе представляют собой клон зрелых активированных В-лимфоцитов, не достигших терминальной дифференцировки. По степени дифференцировки они близки плазматическим клеткам, однако в отличие от последних не секретируют иммуноглобулинов или секретируют очень небольшие их количества. При волосатоклеточном лейкозе на поверхности клеток нередко определяются одновременно иммуноглобулины всех 4 классов.

Кроме того, особенностью волосатоклеточного лейкоза является очень частое обнаружение на поверхности патологических клеток IgG3, не встречающихся на поверхности большинства нормальных В-лимфоцитов. Эти особенности, однако, характерны для пула В-лимфоцитов, способных отвечать на антигенные стимулы без участия Т-лимфоцитов. Результатом активации В-лимфоцитов становится изменение их вида, отражающее активное состояние цитоскелета и актинсвязывающих структур клетки. Лимфоциты приобретают способность к активной миграции и адгезии, внешне напоминая клетки при волосатоклеточном лейкозе.

Эти данные позволили выдвинуть гипотезу, согласно которой волосатоклеточный лейкоз возникает в результате мутации в геноме В-лимфоцита, подвергшегося Т-независимой антигенной стимуляции. Вследствие изменений генома клетки возникшего клона теряют способность к дальнейшему развитию и остаются на данной стадии дифференцировки. Эта гипотеза вполне согласуется как с необычной морфологией патологических клеток, так и с редкостью заболевания.

На основании изучения с помощью микрочипов профиля экспрессируемых патологическими клетками при волосатоклеточном лейкозе генов высказывается мнение, что эти клетки происходят из клеток маргинальной зоны. Анализ мутационного статуса патологических лимфоцитов при волосатоклеточном лейкозе показал, что в подавляющем большинстве случаев эти лимфоциты имеют признаки соматических гипермутаций генов IgVH.

Активное состояние клеточных структур и сигнальных путей, характерное для патологических клеток при волосатоклеточном лейкозе, играет основную роль в патогенезе заболевания. Возможно, наибольшее значение имеет активация а4b1-интегрина, связывающего клетку с эндотелием сосудов. Лигандом для а4b1-интегрина является молекула VCAM-1, которая экспрессируется эндотелиальными клетками сосудов стромы костного мозга, синусов селезенки и синусоидов печени. Именно эти области в наибольшей степени инфильтрируют патологические клетки при волосатоклеточном лейкозе.

Патологические клетки при волосатоклеточном лейкозе секретируют фактор некроза опухоли (TNFa), который индуцирует экспрессию VCAM-1 эндотелиальными клетками. Экспрессия VCAM-1 увеличивает проникновение патологических клеток в сосуды и инфильтрацию ими органов. Кроме того, показано, что TNFa способствует выживанию патологических клеток при волосатоклеточном лейкозе.

Важную роль играет экспрессия патологическими клетками интегрина avb3, который взаимодействует с витронектином, обеспечивая миграцию патологических клеток к тканям, содержащим этот белок, в частности к красной пульпе селезенки. В то же время патологические клетки при волосатоклеточном лейкозе не экспрессируют L-селектин, неинтегриновый рецептор адгезии, который экспрессируется В-лимфоцитами самых ранних стадий развития и обеспечивает миграцию клеток в лимфатические узлы. L-селектин исчезает с поверхности клеток в той стадии их активации, когда начинают экспрессироваться интегрины. Отсутствие экспрессии L-селектина, скорее всего, объясняет неспособность патологических клеток при ВКЛ мигрировать в лимфатические узлы.

Волосатоклеточный лейкоз

Помимо а4b1-интегрина, патологические клетки при волосатоклеточном лейкозе экспрессируют а5b1- интегрин. Внеклеточным лигандом для этих интегринов является фибронектин. Показано, что патологические клетки при волосатоклеточном лейкозе способны продуцировать фибронектин и формировать фибронектиновую сеть, являющуюся основой развития ретикулинового фиброза, характерного для волосатоклеточного лейкоза.

Патологические клетки при волосатоклеточном лейкозе продуцируют также основной фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor — bFGF), который участвует в неоангиогенезе и развитии фиброза. Исследования культуры клеток больных волосатоклеточным лейкозом показали, что добавление bFGF в культуру уменьшало апоптоз патологических клеток, индуцированный 2-хлордезоксиаденозином (кладрибином). Это подтверждает мнение, что патологические клетки при волосатоклеточном лейкозе вырабатывают цитокины, снижающие чувствительность этих клеток к цитостатическим препаратам.

В плазме больных волосатоклеточным лейкозом обнаружено также увеличение уровня ИЛ-4 и ИЛ-6. Как известно, ИЛ-6 играет роль в пролиферации как нормальных, так и лейкемических В-лимфоцитов. По всей вероятности, при волосатоклеточном лейкозе ИЛ-6 оказывает стимулирующее пролиферацию влияние на патологические клетки при взаимодействии с TNFa, поскольку монокло-нальные антитела к ИЛ-6 ингибируют стимулирующий пролиферацию эффект TNFa.

Интересной особенностью волосатоклеточного лейкоза является увеличение уровня циклина D1. Циклины D (Dl, D2, D3) в кооперации с циклинзависимыми киназами осуществляют регуляцию и контроль клеточного цикла. Циклин D1 участвует в регуляции перехода клетки из фазы G1 в фазу S и в регуляции апоптоза. Нормальные лимфоциты экспрессируют циклины D2 и D3, но не экспрессируют D1, его экспрессия в лимфоидных клетках связана с увеличенной клеточной пролиферацией. Ген BCL-1 (CCND1), кодирующий образование циклина D1, локализован на длинном плече хромосомы 11 в районе 11ql3.

Гиперэкспрессия циклина D1 характерна для лимфомы из клеток зоны мантии фолликула лимфатического узла с t(11;14), вследствие которой ген BCL-1 перемещается в район генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, расположенный на длинном плече хромосомы 14—14q32. В результате этого перемещения возникает гиперэкспрессия гена BCL-1 и соответственно гиперпродукция циклина D1. Проведенные к настоящему времени исследования при волосатоклеточном лейкозе не обнаружили реаранжировки локуса гена BCL-1 или амплификации этого гена. Очевидно, увеличение уровня циклина D1 при волосатоклеточном лейкозе обусловлено пока не выясненным механизмом, отличным от механизма его увеличения при лимфоме мантийной зоны.

Следует подчеркнуть, что уровень циклина D1 при волосатоклеточном лейкозе всегда значительно ниже, чем его уровень при лимфоме мантийной зоны.

Существование иного, чем при t(11;14), механизма гиперэкспрессии циклина D1 ясно из того факта, что при лимфоме мантийной зоны уровень циклина всегда повышен, даже в случаях с нормальным кариотипом. Высказывается мнение, что гиперэкспрессия циклина D1 может быть обусловлена альтернативным сплайсингом иРНК, в результате чего образующийся белок (циклин D1) может иметь несколько иные свойства, чем обычно, в частности более продолжительный период полувыведения, что ведет к повышению его уровня в крови. Возможно также увеличение стабильности циклина, препятствующее его распаду, в результате изменений сигнальных путей, контролирующих метаболизм белка.

Патогенез цитопении при волосатоклеточном лейкозе связан со многими факторами. Основную роль в ее развитии играет гиперспленизм, т. е. ускоренное и увеличенное по сравнению с нормой разрушение форменных элементов крови в расширенных синусах увеличенной селезенки. Немаловажное значение имеют также фиброз костного мозга и его инфильтрация патологическими клетками, суживающие плацдарм нормального кроветворения.

Кроме того, может иметь значение изменение выработки цитокинов. Как отмечалось, патологические клетки при волосатоклеточном лейкозе секретируют TNFa, который может подавлять выработку колониестимулирующих факторов GM-SCF, G-SCF и CFU-E.

Роль TNFa в панцитопении при волосатоклеточном лейкозе подтверждена работой D. Huang и соавт., которые наблюдали улучшение показателей крови и сокращение размеров селезенки при лечении больных волосатоклеточным лейкозом моноклинальными антителами к TNFa.

- Читать далее "Клиника волосатоклеточного лейкоза - течение"


Оглавление темы "Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ)":
  1. Варианты волосатоклеточного лейкоза - классический, вариантный (лейкемический), Т-клеточный
  2. Патогенез волосатоклеточного лейкоза - механизмы развития
  3. Клиника волосатоклеточного лейкоза - течение
  4. Спленэктомия в лечении волосатоклеточного лейкоза - эффективность
  5. Цитостатики, лучевая терапия в лечении волосатоклеточного лейкоза - эффективность
  6. Интерферон (ИФН-а) в лечении волосатоклеточного лейкоза - эффективность
  7. Побочные эффекты лечения интерфероном (ИФН-а) волосатоклеточного лейкоза
  8. Флударабин, пентостатин, кладрибин в лечении волосатоклеточного лейкоза - эффективность
  9. Побочные эффекты лечения флударабином, пентостатином, кладрибином волосатоклеточного лейкоза
  10. Парапротеины - структуры, функции
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта