Патофизиология множественной миеломы - механизмы развития
Клиническая и биологическая картина множественной миеломы определена с одной стороны туморальной пролиферацией миеломатозных клеток, а с другой стороны секретированием Ig этими клетками.
Исследования, проведенные in vivo и in vitro позволили определить время генерации миеломатозной клетки, а именно — 76—96 часов. Срок удвоения туморальной массы составляет, согласно некоторым авторам, 3 месяца (Drewinko и Alexanian), а согласно другим — приблизительно 6 месяца (Hobbs). Повидимому не сцществует разницы в клеточной кинетике между миеломами IgG и IgA.
Как указывалось выше, миеломатозные клетки обладают способностью секретировать цельные Ig и/или цепи L особой гомогенности, что подтверждает гипотезу о злокачественной пролиферации одной клетки. Поэтому миелома входит в категорию моноклинальных гаммапатий. Рост миеломатозных Ig в сыворотке ассоциируется с количественным сокращением нормальных Ig вследствие ингибиции деятельности нормальных плазмоцитов (Salmon).
Исследования тканевых культур показали, что коэффициент синтеза миеломатозного Ig составляет в среднем 10—20 пг/клетку/сутки. Крайние количества варьируют между 2,5 и 38 пг/клетку/сутки. В молекулярном выражении, миеломатозная клетка может секретировать между 5200 и 90 000 молекул Ig в минуту (Salmon и Durie). Наиболее высокие коэффициенты синтеза встречались у больных с гипервязкостью сыворотки.
Полужизнь IgG составляет 11,6—17 дней, по сравнению с 20—24 днями у нормальных лиц, причем коэффициент катаболизации в 10 раз больше у больного с миеломой по сравнению с здоровым лицом. При миеломе IgG, коэффициент катаболизации возрастает параллельно с концентрацией Ig в сыворотке, в то время как при миеломе IgA коэффициент катаболизации остается сравнительно постоянным (Strober и сотр.). В зависимости от общего количества Ig и коэффициента секреции на клетку, Salmon и сотр. смогли рассчитать массу туморальных клеток в организме, по следующей формуле:
Общее число миеломатозных клеток = Коэффициент глобального синтеза компонента М / Коэффициент клеточного синтеза компонента М
Эта туморальная масса, в момент диагноза варьирует между 0,20 х 1012 (приблизительно 200 г) и 1 х 1012 (приблизительно 1 кг) клеток. Исходя из предпосылки, что время удвоения миеломатозных клеток остается постоянным в течение всей эволюции болезни и что отправной точкой является размножение одной клетки, Salmon и сотр. рассчитали, что заболевание начинается за 15—20 лет до клинического начала, заключение, подобное сделанному Hobbs.
Из этих данных вытекает, что диагноз множественной миеломы определяется поздно и в настоящее время ее невозможно выявить на более ранней стадии. Математические рассчеты показали, что для того, чтобы иметь возможность выявить в сыворотке больного миеломатозный Ig, необходимо располагать минимальным количеством секретирующих клеток равным 5 X 1010 (около 50 г) клеток; но такое количество туморальных клеток практически невозможно обнаружить.
Туморальный рост миеломатозных клеток приводит к разрушению нормальной костной ткани с локализованными или диффузными лизисами, костными переломами, вертебральными тассированиями и пр. Образование внекостных опухолей может вызывать явления компрессии на смежные органы.
Распространение туморальной массы в костном мозге приводит к замене гематопоэтического клеточного населения с наступлением анемии, лейкопении и/или тромбопении.
Секретирование миеломатозного Ig в циркулирующую кровь влечет за собой возникновение гиперпротеинемии. Эти Ig обладают рядом биологических свойств, которые порождают множество клинических и биологических симптомов. Так, молекулы Ig имеют тенденцию аггрегиророваться между собой, образуя синдром гипервязкости. Аггрегация с сывороточными коагулирующими факторами (фибриноген, протромбин, фактор V и фактор VII) влечет за собой появление модификаций гемостазы, с появлением геморрагических явлений. Миеломатозные Ig имеют тенденцию примыкать к поверхности форменных элементов крови.
Примыкание к гематиям влечет за собой образование изображения монетных столбиков, которые наблюдаются на мазке; примыкание к лейкоцитам снижает способность к фагоцитозу, а примыкание к тромбоцитам ведет к сокращению их функциональной способности с появлением геморрагических явлений. Обострению геморрагических явлений способствует также и отложение Ig в капиллярных стенках, увеличивая их пермеабильность. Миеломатозные протеины и в особенности протеины Бенс-Джонса скопляются в почечнных канальцах, способствуя возникновению почечной недостаточности.
При миеломе часто встречаются отложения амилоидных или параамилоидных веществ. Их скопление в известных паренхимах ведет к возникновению той или иной функциональной недостаточности, особенно почечной. Образование амилоида еще не совсем выяснено; предполагается, что это — последствие перехода молекул Ig в различные ткани, где они могут связываться с полисахаридами, образуя нерастворимые комплексы. Zlotnick и Rosenmann получили in vitro амилоидные волокна путем протеолитической диггестии протеина Бенс-Джонса, явление, которое может происходить и на уровне тканей.
В очень редких случаях миеломатозные Ig обладают способностью преципитировать при температурах около 30°С (криоглобулины), в результате чего появляются явления Рейно и изъязвления конечностей.
На таблице приводим биологические характеристики миеломатозных протеинов и клинические симптомы, которые они генерируют.
Человеческие парапротеины (по Oslerland и Espinoza)
Биологические свойства
Клинические симптомы
Аггрегация
Синдром гипервязкости
Нефропатия
Аггрегация с факторами коаугляции: фибриноген, фактор V, фактор VII, протромбин
Аномалийные тесты коагуляции, геморрагические явления, нарушения ретракции сгустка
Обертывание лейкоцитов и тромбоцитов
Лейкопения, сокращение фагоцитоза; тромбопения, сокращение функции тромбоцитов
Обертывание гематий
Образование монетних столбиков, анемия, эритрофагоцитоз
Криопреципитация
Синдром Рейно
Из-за сокращения нормального Ig, благодаря ингибиции синтеза и усилению их катаболизацин, антителовый гуморальный ответ на различные антигенные стимулы (пневмококк, Brucella, Salmonella typhosa, Esch. coli, гематии А и В, гематии овцы) понижен (Fahey и сотр.). Гиперчувствительность позднего типа повидимому не модифицирована у этих больных (Cone и сотр.).
Нарушения гуморального ответа создают у больных с множественной миеломой высокую чувствительность к инфекциям, чувствительность, которая усугубляется и посттерапевтической лейкопенией.
В настоящее время широко обуждается механизм сокращения синтеза нормальных Ig и соответственно сокращение гуморального иммунитета при множественной миеломе. Было выдвинуто несколько патогенетических теорий, в том числе:
— теория халонов, согласно которой плазмоциты высвобождают ряд ингибиторов нормальных лимфоцитов В (халоны);
— теория «иммунологической конверсии» — согласно которой злокачественные плазмоцитарные клетки высвобождают подединицы РНК, которые могут альтерировать деятельность нормальных рецепторов Ig лимфоцитов Б, препятствуя ответу на антигены. Однако по всей вероятности действительность гораздо сложнее, так как лимфоциты В и Т от больных с плазмоцитомами представляют на своей мембране идиотип патологического протеина.
Некоторые авторы считают, что множественная миелома может представлять собой злокачественную пролиферацию штаммовой лимфоидной клетки, а лимфоциты с моноклональными идиотипами, находящиеся в циркуляции, являются повидимому злокачественными лимфоцитами в различных стадиях созревания (Broder и Waldman);
— снижение синтеза нормального Ig у больных с множественной миеломой может быть связано и с наличием супрессорных клеток, существование которых было доказано в клеточных культурах. Эти клетки ингибируют синтез Ig нормальных лимфоцитов и имеют черты макрофагов. В экспериментальной патологии деятельность этих клеток находится в зависимости от активирующего вещества выделяемого туморальными клетками (Katzman).
