Острая реакция трансплантат против хозияина (РТПХ) - классификация, клиника
При алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток наиболее грозным осложнением и одной из основных причин смерти остается острая РТПХ. В патогенезе этого осложнения лежат отсутствие полной совместимости клеток донора и реципиента по HLA-системе и реакция зрелых донорских Т-лимфоцитов на клетки реципиента.
Индукция острой реакции трансплантат против хозияина происходит в связи с высвобождением после назначения режимов кондиционирования клетками реципиента провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли (ФИО). Это сопровождается экспрессией HLA-антигенов I и II классов, молекул адгезии на клетках реципиента и донора. Цитокины также индуцируют активацию трансплантированных Т-лимфоцитов и NK-клеток (естественные киллеры), что влечет за собой повреждение тканей реципиента и выделение цитокинов, активирующих Th1 (T helper 1)-лимфоциты (ИЛ-2, ИФу).
Частота и степень выраженности острой реакции трансплантат против хозияина зависят от возраста реципиента (реже встречается у детей), источника гемопоэтических стволовых клеток (КМ, ПСКК, пуповинная кровь), совместимости между донором и реципиентом по HLA-системе, режима кондиционирования, профилактики с помощью различных имму-нодепрессантов, варианта гемобластоза, способов деконтаминации кишечника.
В ряде исследований показано, что несовместимость по группе крови и полу пары донор — реципиент также увеличивает вероятность развития острой РТПХ. Наиболее часто острая РТПХ встречается при трансплантации от неродственного донора-женщины. Риск развития острой РТПХ ассоциируется с наличием у женщин «микрохимеризма» вследствие имевшихся ранее беременностей (длительная персистенция гемопоэтических стволовых клеток плода в организме матери), который может существовать до 40 лет после рождения ребенка. В то же время выполнение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от сиблинга при наличии несовместимости по антигенам матери снижает вероятность возникновения острой РТПХ, что связано со взаимным обменом гемопоэтических стволовых клеток матери-плода и существованием у детей элементов взаимной иммунологической толерантности.
Данные о большей толерантности вследствие наличия «микрохимеризма» получены также при выполнении гаплоидентичной алло-ТГСК от донора-матери.
Острая реакция трансплантат против хозияина подразделяется на I, II, III и IV степени по отношению к интенсивности клинических проявлений и оценивается в соответствии с критериями Glucksberg и IBMTR Index.
Клинические проявления острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ):
— поражение кожи в виде сыпи, в более тяжелых случаях — разрушение эпидермиса, образование булл;
— нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе);
— поражение печени, сопровождающееся желтухой.
Безрецидивная и общая выживаемость больных, которым выполнили аутологичную трансплантацию костного мозга (ТКМ) или осуществляли химиотерапию
* Статистически значимые различия
Обобщенные данные о вероятности развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ): после родственной алло-ТГСК 30—50 %, после неродственной алло-ТГСК 60—80 %, алло-ТГСК с Т-клеточным «истощением» 35—46 %, алло-ТГСК пуповинной крови 10 %, гаплоидентичной алло-ТПСКК 10-30 %.
Таким образом, вероятность развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТГСК колеблется от 30 и 80 %, по данным ЕВМТ составляет 64,3 %, что связано с включением в исследование различных по своим характеристикам групп пациентов.
Степень выраженности острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) влияет на выживаемость больных после алло-ТГСК. Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила при острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) I и II стадий 61 и 57 %, при III и IV - 34 и 7 % соответственно.
Необходимо отметить, что одними из основных факторов, имеющих значение в развитии острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), являются источник трансплантата и его клеточный состав (КМ, ПСКК, пуповинная кровь, CD34+-клетки после Т-клеточного «истощения»), а также совместимость донора и реципиента по HLA-системе.
При сравнении вероятности развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) при алло-ТКМ и алло-ТПСКК показано отсутствие определенных закономерностей. Однако ряд исследований подтверждает более частое возникновение острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТПСКК. По данным других авторов, число острой и хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТКМ и алло-ТПСКК было одинаковым, при этом алло-ТКМ ассоциировалась с большей частотой развития тяжелой степени острой РТПХ (III—IV степень) по сравнению с алло-ТПСКК (24 и 8 % соответственно).
Очевидно, что возникновение острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) у больных после алло-ТПСКК не доминирует по сравнению с алло-ТКМ, несмотря на явные различия в клеточном составе трансплантата. Это может быть связано с развитием цитокининдуцированной КСФ-Г поляризации Т-лимфоцитов в Th2 (T helper 2)-клетки при получении аллогенного трансплантата из ПСКК, в то время как в инициации острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) в основном участвуют Th1-клетки. Эффект усиливается большим количеством в трансплантате из ПСКК дендритических клеток, которые главным образом также индуцируют ответ Th2-лимфоцитов и увеличенным содержанием моноцитов, подавляющих пролиферацию Т-лимфоцитов секрецией ИЛ-10.
В настоящее время получены противоречивые результаты в отношении влияния количества клеток CD34+ и CD3+ в трансплантате на развитие острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) при алло-ТПСКК. Наиболее часто острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) сопровождается появлением признаков приживления трансплантата, эозинофилией в крови и КМ. Повышенное содержание CD34+-клеток в трансплантате у больных после родственной алло-ТПСКК, коррелируя со скоростью приживления нейтрофилов и тромбоцитов, не увеличивало вероятности возникновения острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Количество клеток CD3+ и CD14+ или их отношение также не оказывали влияния на частоту возникновения этого осложнения. Это можно объяснить влиянием большого количества CD34+-клеток в трасплантате на клеточную популяцию Т-лимфоцитов, рассматриваемую как «вето» пролиферации.
Данные другого исследования предполагают возможное влияние дозы CD34+-клеток на развитие клинических проявлений острой РТПХ. Так, риск возникновения острой РТПХ зависел от способа профилактики при дозе CD34+-клеток в трансплантате менее 8 • 106/кг. Острая РТПХ развивалась реже при использовании такролимуса, а не циклоспорина А — соответственно в 18 и 39 % случаев. При концентрации CD34+-клеток более 8 • 106/кг выбор им-муносупрессивной терапии не имел принципиального значения.
Прямая зависимость возникновения острой реакции трансплантат против хозяина от содержания CD34+-клеток установлена у больных после родственной алло-ТПСКК с Т-клеточным «истощением». Так, при концентрации CD34+-клеток менее 2 • 106/кг острая РТПХ I—IV степени возникла у 21 % больных, от 2 до 4 • 106/кг — у 35 %, более 4 • 106/кг — у 43 % больных (р = 0,01).
Клинические и экспериментальные данные подтверждают, что удаление Т-лимфоцитов из трансплантата значительно снижает вероятность развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Минимальное количество CD3+ T-лимфоцитов в трансплантате, необходимое для индукции острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), колеблется от 0,5 до 1 • 106/кг. Дозы CD3+-клеток от 0,05•106/кг и менее, от 0,05 • 10б/кг до 0,1 • 106/кг и более чем 0,1 • 106/кг сопровождаются риском развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) I—IV стадии у 18, 35 и 44 % больных соответственно (р = 0,007). При анализе на основании Сох regression model в этом исследовании для развития острой РТПХ I—IV стадии имели значение четыре независимых фактора: 1) увеличение дозы CD34+-клеток (р = 0,02); 2) увеличение дозы CD3+-клеток (р = 0,02); 3) женский пол реципиента (р = 0,01); 4) возраст реципиента старше 2 лет (р = 0,007).
При сравнении вероятности развития острой реакции трансплантат против хозяина у больных после неродственной алло-ТКМ с/без Т-клеточного «истощения» не установлено различия в частоте ее возникновения.
Таким образом, окончательное заключение о значении клеточных взаимодействий в развитии острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после алло-ТГСК может быть определено в будущем, после проведения экспериментальных и клинических рандомизированных исследований.
При анализе факторов, индуцирующих развитие острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), установлено влияние возраста и стадии болезни. После алло-ТГСК при ХМЛ меньше вероятность развития острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и ниже степень у молодых больных и пациентов, которым трансплантация была выполнена в первый год с момента постановки диагноза. Пол донора и реципиента, источник трансплантата, метод профилактики острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) не имели какого-либо значения.
Основу профилактики острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) составляют препараты циклоспорин А, такролимус (FK506) и их сочетание с другими иммунодепрессантами.
