Объективность клинических исследований в гематологии
Каждое одноцентровое и тем более многоцентровое исследование по изучению эффективности того или иного метода терапии острого миелоидного лейкоза подразумевает селекцию больных, включаемых в протокол. Если при анализе результатов лечения взрослых больных острым миелоидным лейкозом отбросить все критерии отбора, т. е. включить в анализ информацию по каждому пациенту, которому была проведена химиотерапия, то станет очевидным, что реальные успехи лечения острого миелоидного лейкоза не столь оптимистичны.
Так, данные одного из крупнейших гематологических центров в США свидетельствуют, что истинная, более чем 10-летняя выживаемость всех без исключения больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), которым была проведена химиотерапия, составляет около 8 %.
Эти цифры существенно отличаются от тех, которые приводятся в работах, посвященных анализу результатов крупных многоцентровых исследований. Так, следует напомнить, 7-летняя общая выживаемость больных всех возрастов, по данным исследования MRC-10 (Великобритания), составляет 40 %, 10-летняя выживаемость больных, леченных по программе AMLCG (Германия), — 26 % (индукция TAD-TAD) и 19 % (индукция TAD-HAM), 9-летняя выживаемость больных, согласно данным австралийского исследования ALSG, — 25 % (индукция 7-3-7) и 32 % (HIDAC-3-7). Столь значительные различия, конечно, связаны с очевидной селекцией больных при включении их в то или иное исследование.
Чаще всего критериями исключения становятся: пожилой возраст, тяжелый соматический статус больного, который определяет возможность перенести химиотерапию, биохимические показатели крови, инфекционные осложнения, биологические характеристики лейкоза (например, предшествующая миелодисплазия, вторичный острый лейкоз), субъективные причины (например, отказ больных от интенсивной терапии), социально-экономические обоснования (отсутствие финансирования). Все эти критерии являются прогностически неблагоприятными факторами риска, поэтому исключение пациентов, относящихся к той или иной категории риска, способствует значительному улучшению результатов терапии.
Это видно уже и на первых этапах лечения: например, частота достижения полной ремиссии с 51 % для всех больных может быть увеличена до 91 % для больных с первичным острым миелоидным лейкозом в возрасте моложе 60 лет и тем более имеющим хороший соматический статус.
Этапы селекции в ходе проведения исследований
Примечание. Через косую указано число больных, включенных в исследование и вошедших в анализ, в скобках — число больных
Следует отметить, что селекцию пациентов осуществляют на всех этапах лечения, начиная с включения в исследование и заканчивая этапами консолидации. В качестве примера в таблице приведены этапы селекции больных в нескольких европейских исследованиях.
Данные, представленью в таблице, демонстрируют, что, во-первых, не всех больных, зарегистрированных на первых этапах исследования, в дальнейшем включали в анализ (в среднем исключали 10 % больных); во-вторых, полной ремиссии удалось достичь лишь у части больных (75 %); в-третьих, в период консолидации определенная часть больных умерли (6 % — по данным исследования MRC, 2 % - GOELAM, 5,3 % - EORTC); в-четвертых, соматический статус части больных или отказ от лечения не позволял проводить запланированное лечение (у 54,8 % больных в исследовании MRC, у 36 % - US Intergroup, у 43 % - GOELAM, у 31,3 % — EORTC); в-пятых, у части больных регистрировали ранний рецидив заболевания (у 5,3 % больных в исследовании MRC; у 6 % — GOELAM; у 5,3 % - EORTC).
Ухудшение результатов химиотерапии острого миелоидного лейкоза может быть связано также с тем, что большому числу больных, у которых достигнута полная ремиссия, химиотерапия не может быть проведена в полном объеме, предусмотренном протоколом, а ряду пациентов вообще невозможно проводить цитостатическую терапию вследствие развития осложнений.
Так, программа химиотерапии выполнена полностью лишь 82,5 % больных в исследовании EORTC + GIMEMA, 91 %-в GOELAM, 92 % - в US Intergroup, а по данным крупнейшей исследовательской группы США — CALGB, всего лишь 56 % больных запланированная интенсивная терапия была выполнена полностью.
Конечно, представленные выше данные относятся к своеобразным уловкам статистического анализа результатов лечения острого миелоидного лейкоза, однако существуют и четкие биологические характеристики лейкемического процесса и неизбежные проблемы, возникающие во время проведения терапии, которые определяют неуспех лечения у большого числа пациентов даже с учетом селекции.
Так, несмотря ни на что, практически около 10 % больных, уже включенных в клинические исследования, умирают на ранних этапах лечения от осложнений, связанных непосредственно с химиотерапией, а у 20—25 % не удается достичь полной ремиссии. К тому же у 60—70 % больных, у которых была получена ремиссия, развиваются рецидивы, причем они возникают и в поздние сроки наблюдения (продолжительность ремиссии более 5 лет) и составляют 72 % от всех поздних осложнений, существенно понижая показатели выживаемости пациентов в период от 5 до 10 лет и более после окончания терапии. Так, через 10 лет наблюдения 5-летняя выживаемость больных, индукционную терапию которым проводили по схеме TAD-HAM, снижается с 35 до 19 %.
С учетом описанных деталей становится очевидным, что многие клинические исследования представляют собой эталон лечения эталонных больных, а вот судьба огромного числа больных, которые не были включены или выбыли из исследования, неизвестна. Вопрос о том, что делать с больными, у которых достигнута ремиссия, но возможности лечить их больше нет (что означает значительное уменьшение вероятности получить у них хорошие долгосрочные результаты), вообще в литературе не обсуждается.
Пациенты, наличие у которых тяжелых сопутствующих заболеваний и инфекционных осложнений не позволяет проводить адекватное лечение, и пациенты с рефрактерными формами острого миелоидного лейкоза после достижения у них ремиссии представляют собой группу больных, долгосрочная выживаемость которых приближается к нулю. Если больные не включены в клиническое исследование, это не означает, что их можно лечить менее интенсивно и не соблюдать принципы лечения, которые были разработаны в этих исследованиях. Практически для больных острым миелоидным лейкозом в возрасте до 60 лет можно рекомендовать программу, разработанную Т. Бюхнером для международного исследования.
