Гематология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Гематология:
Гематология
Физиология крови
Методы исследования
Анемии
Острые лейкозы
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Хронические лейкозы
Лимфомы
Гистиоцитозы - гистиоцитоз Х
Макроглобулинемии
Коагулопатия
Патология тромбоцитов
Переливание крови
Трансплантация стволовых клеток
Книги по гематологии
Иностранные книги по гематологии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Минимальная резидуальная болезнь при остром нелимфобластном лейкозе - мониторинг

Лейкозные клетки, выжившие несмотря на успешное специфическое лечение и сохраняющиеся во время полной гематологической ремиссии, являются субстратом так называемой минимальной резидуальной болезни (МРБ). Именно эти клетки, размножаясь, могут привести к рецидиву.

Во время полной ремиссии не удается обнаружить злокачественные клетки с помощью обычных морфологических анализов крови и костного мозга, но их можно выявить, применяя такие чувствительные методики, как ОТ-ПЦР, проточная цитометрия, FISH и некоторые другие. Первый из названных методов обладает наибольшей чувствительностью. К сожалению, только у части пациентов возможно проведение мониторинга с помощью ПЦР, поскольку далеко не при всех лейкозах клетки имеют специфические хромосомные или молекулярные маркеры. В частности, ПЦР невозможно применить для мониторинга лейкозов с числовыми аномалиями кариотипа, а также с некоторыми делециями и транслокациями, при которых молекулярные перестройки пока точно не расшифрованы.

В настоящее время существует два способа отслеживать минимальную резидуальную болезнь:
1) молекулярный мониторинг, включая мониторинг по химерным генам, а также по некоторым другим маркерам, определяемым при анализе ДНК или РНК;
2) иммунофенотипический мониторинг (мультипараметрическая проточная флуорометрия).

В основе первого метода лежит выявление лейкозных клеток со специфическими химерными генами, например AML1-ЕТО, PML-RARa и др..

Далеко не все лейкозы можно мониторировать по известным химерным генам. Существуют другие молекулярные маркеры, позволяющие отслеживать остаточную болезнь. В частности, используются изменения генов FLT3/ITD, WT1, PRAME. Изменения двух последних генов наблюдаются в 60—70 % случаев острого миелобластного лейкоза.

Мультипараметрическая проточная флуорометрия, выявляющая так называемый аберрантный иммунофенотип, лежит в основе иммунофенотипического мониторинга. В качестве маркеров используется необычное («патологическое») сочетание антигенов на поверхности лейкозных клеток. Метод с успехом применяется для мониторинга минимальной резидуальной болезни при острых лейкозах, особенно лимфобластных. Оба метода могут применяться как в качественном, так и в количественном варианте.

минимальная резидуальная болезнь
Выживаемость при лечении больных с молекулярными (1) и гематологическими (2) рецидивами острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ)

Качественный вариант позволяет получить ответ «Да» или «Нет» на вопрос, имеются ли лейкозные клетки в исследуемом материале. Проведение количественной ОТ-ПЦР дает возможность получить сведения о снижении или повышении массы лейкозных клеток в организме больного в процессе лечения.

Изучение минимальной резидуальной болезни при самых различных лейкозах позволило сделать два важных вывода. Во-первых, частота рецидивов значительно выше в группе больных, у которых во время ремиссии удается обнаружить минимальную резидуальную болезнь, по сравнению с группой пациентов, у которых минимальная резидуальная болезнь не выявляется. Во вторых, применение методов количественной оценки позволило установить, что высокие показатели минимальной резидуальной болезни (количество оставшихся лейкозных клеток) после курсов интенсификации коррелируют со сроком от начала ремиссии до наступления рецидива.

Практическое значение минимальной резидуальной болезни до сих пор не совсем ясно. Возможно, что конкретные показатели МРБ, требующие изменения клинической тактики, различны при разных лейкозах.

Остановимся на результатах применения молекулярного мониторинга минимальной резидуальной болезни при остром миелобластном лейкозе.

Наиболее четкие данные получены при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ). Специфическим маркером лейкозных клеток является информационная РНК (мРНК, транскрипт) — продукт химерного гена PML-RARa, образующегося в результате характерной хромосомной t(15;17)(q22;q21). Использование второго специфического химерного гена — RARa-PML, образующегося при этой транслокации повышает чувствительность метода, но по ряду причин применяется редко.

Изменения экспрессии химерного гена PML-RARa под влиянием лечения, включающего препарат ATRA (all-transretinoic acid), изучают с начала 90-х годов XX в. На основании полученных результатов введены два новых понятия — «молекулярная ремиссия» и «молекулярный рецидив».

минимальная резидуальная болезнь
Динамика изменений количества химерного транскрипта AML1-ЕТО в костном мозге (1) и крови (2) у больного острым миелобластным лейкозом в процессе лечения (метод real-time). Видно существенное снижение уровня транскрипта под влиянием лечения

При наблюдении за большими группами пациентов регистрируется сходная динамика изменений транскрипта: в определенный срок от начала лечения химерный транскрипт PML-RARa исчезает и наступает молекулярная ремиссия — исчезновение из костного мозга и отсутствие при повторных анализах специфической РНК (ПЦР-негативность). В подавляющем большинстве случаев это происходит после 2—3-го курса консолидации. Запаздывание молекулярной ремиссии является показателем высокого риска рецидива. Появление химерного транскрипта после периода ПЦР-негативности, как правило, означает наступление молекулярного рецидива—появления специфической РНК (ПЦР-позитивность) после относительно стойкой молекулярной ремиссии.

Вслед за этим в большинстве случаев следует гематологический рецидив в сроки от 2 до 6 мес, в среднем через 3 мес. Таким образом, полученные фактические данные диктуют необходимость проведения молекулярного мониторинга минимальной резидуальной болезни при ОПЛ с забором проб не реже чем через каждые 2—3 мес. При смене ПЦР-негативности на ПЦР-позитивность рекомендуется повторение анализа через 2—4 нед. Второй положительный результат считается свидетельством молекулярного рецидива, который итальянские гематологи рекомендуют лечить. В литературе есть сообщения о существенном увеличении продолжительности жизни больных ОПЛ с молекулярным рецидивом при интенсивном лечении. На рисунке показаны кривые выживаемости больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) с молекулярным и истинным рецидивами при лечении.

Применение молекулярного мониторинга при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) в широкой клинической практике пока затруднено из-за отсутствия ответов на ряд конкретных вопросов, главными из которых являются следующие: какой именно срок сохранения химерного транскрипта после консолидации предвещает скорый рецидив и требует изменения терапевтической тактики? Какова должна быть продолжительность периода ПЦР-позитивности, сменившей ПЦР-негативность во время гематологической ремиссии, чтобы поставить диагноз молекулярного рецидива?

Результаты мониторинга минимальной резидуальной болезни при остром миелобластном лейкозе с t(8;21) показали, что транскрипт AML1-ЕТО обнаруживается у всех больных не только до лечения; у большинства пациентов транскрипт определяется на разных сроках полной гематологической ремиссии. В самые последние годы появились сообщения, что транскрипт AML1-ЕТО перестает обнаруживаться у отдельных больных в период длительной полной ремиссии, причем конверсия от ПЦР-позитивности к ПЦР-негативности во время гематологической ремиссии обычно сочетается с последующей стойкой длительной ремиссией.

Большинство авторов считают, что при остром миелобластном лейкозе с t(8;21) риск рецидива можно оценить только с помощью количественной модификации ПЦР (real-time или конкурентной), поскольку именно она позволяет предсказать гематологический рецидив по повышению уровня специфического молекулярного маркера— транскрипта химерного гена AML1-ЕТО. При изучении сравнительно небольших групп больных было показано, что гематологический рецидив обязательно следует за молекулярным рецидивом с задержкой не более чем на 4—6 мес. В крови уровень транскрипта обычно ниже, чем в костном мозге. Неясно, можно ли прогнозировать рецидивы, используя только данные об уровне транскрипта в крови, что было бы гораздо менее травматично для больных.

Установлено, что под влиянием лечения уровень транскрипта существенно снижается. Степень снижения имеет важное прогностическое значение: риск рецидива существенно выше для больных, у которых после первых 3—4 мес лечения экспрессия химерного гена снижалась менее чем на 3 1og.

- Читать далее "Хромосомные аномалии при вторичных лейкозах - прогноз"


Оглавление темы "Хромосомные аномалии при лейкозах":
  1. Аномалии 3 и 7 хромосом при остром миелолейкозе (ОМЛ)
  2. Трисомия хромосомы 8 (+8) при остром миелоидном (нелимфобластном) лейкозе
  3. Прогностическое значение хромосомных нарушений при остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ)
  4. Значение возраста пациентов при остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ)
  5. Минимальная резидуальная болезнь при остром нелимфобластном лейкозе - мониторинг
  6. Хромосомные аномалии при вторичных лейкозах - прогноз
  7. Хромосомные аномалии при остром лимфобластном лейкозе - прогноз
  8. Транслокация (9;22)(q34;q11) при остром лимфобластном лейкозе - прогноз
  9. Транслокация (1;14)(p33;q11) при остром лимфобластном лейкозе
  10. Транслокация (4;11)(q21;q23) при остром лимфобластном лейкозе
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта