Гематология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Гематология:
Гематология
Физиология крови
Методы исследования
Анемии
Острые лейкозы
Миелодиспластические синдромы (МДС)
Хронические лейкозы
Лимфомы
Гистиоцитозы - гистиоцитоз Х
Макроглобулинемии
Коагулопатия
Патология тромбоцитов
Переливание крови
Трансплантация стволовых клеток
Книги по гематологии
Иностранные книги по гематологии
Рекомендуем:
Остальные разделы:
Абдоминальная хирургия
Анатомия человека
Акушерство
Биология
Генетика
Гепатология
Гигиена труда
Гинекология
Гистология
Дерматология
Оз и Оз
Кардиология
Лучевая медицина
Микробиология
Неврология
Неотложная хирургия
Отоларингология
Офтальмология
Профилактика заболеваний
Психология
Пульмонология
Физиология человека
Скорая помощь
Стоматология
Топографическая анатомия
Травматология
Фармакология
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Механизмы действия триоксида мышьяка при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)

После получения убедительных доказательств эффективности триоксида мышьяка у больных острым промиелоцитарным лейкозом были начаты широкие исследования по изучению механизмов действия данного препарата. В 1996 г. первые экспериментальные данные, полученные в культуре клеток острых промиелоцитарных лейкозов NB4, продемонстрировали, что триоксид мышьяка в концентрации 0,25— 2 мкмоль/л индуцирует программированную клеточную гибель.

Апоптоз сопровождается снижением экспрессии гена BCL-2, что доказывалось уменьшением содержания мРНК и белка BCL-2. Обнаружено, что в результате воздействия мышьяка происходили изменения в структурном распределении внутри клетки химерного белка PML-RARa и нормального белка PML. В норме белок PML локализуется в клеточных органеллах, называемых POD (PML-онкогенный домен), или ядерными тельцами, которые визуализируются с помощью иммунофлюоресценции в виде крупных гранул в цитоплазме и ядре.

При остром промиелоцитарном лейкозе структура ядерных телец разрушается и при окрашивании выявляется множество очень мелких гранул. Мышьяк, как и ATRA, возвращает POD к нормальному распределению и структуре, однако были отмечены некоторые особенности в действии мышьяка по сравнению с ATRA. Оказалось, что при использовании мышьяка восстановление нормального распределения и структуры POD бывает преходящим, временным, и в дальнейшем белок PML перестает определяться при иммунофлюоресценции.

Далее было доказано, что в высоких концентрациях (0,5—2,0 мкмоль/л) мышьяк преимущественно индуцирует апоптоз опухолевых клеток, а в низких (0,1—0,5 мкмоль/л) — частичную дифференцировку этих клеток. Этими же авторами продемонстрировано, что триоксид мышьяка в концентрациях 0,1—2,0 мкмоль/л вызывает деградацию химерного белка PML-RARa, по механизмам отличающуюся от свойственных ATRA. Деградация химерного белка PML-RARa, возможно, является одним из ключевых событий в реализации эффектов мышьяка при остром промиелоцитарном лейкозе, ассоциированном с классической t(15;17), так как у пациентов, у которых не определяется транскрипт PML-RARa, не было получено эффекта при лечении мышьяком.

Тот факт, что механизмы деградации химерного белка у мышьяка и ATRA различны, заставляет предположить, что должен возникать синергизм в их действии при одномоментном применении.
Эти предположения были доказаны в эксперименте с мышами, выживаемость которых существенно увеличилась при одномоментном использовании ATRA и мышьяка.

Последовательное использование препаратов — мышьяк вслед за ATRA может приводить к антагонизму в их действии, так как ATRA ингибирует индуцируемый мышьяком апоптоз. Получены данные, что при одномоментном применении двух препаратов в максимальных дозах увеличивается частота побочных эффектов и снижается эффективность лечения. В связи с этим авторы предлагают одномоментное применение мышьяка и ATRA в дозе, значительно меньшей обычной (0,5 мкмоль и 10 пМ соответственно), которые создают в плазме концентрации при введении в дозе 0,08 мг/кг в день As2О3 и по 25 мг/кг в день ATRA.

триоксид мышьяка

Возможная эффективность невысоких доз триоксида мышьяка подтверждается экспериментальными данными о том, что в концентрации менее 0,5 мкмоль/л он также оказывает значительный эффект.

Как отмечалось, апоптоз клеток в NB4-кyльтype острого промиелоцитарного лейкоза индуцируется мышьяком в концентрации более 0,5 мкмоль/л и зависит от содержания перекиси водорода в клетке. Концентрация Н2О2 в клетке регулируется селениумзависимой глутатионпероксидазой. В условиях физиологического содержания селениума концентрация перекиси водорода в клетках снижается за счет увеличения активности глутатионпероксидазы и триоксид мышьяка в низких концентрациях (менее 0,5 мкмоль/л) уже не вызывает апоптоза NB4-клеток.

Клеточные линии, полученные от первичных больных острым промиелоцитарном лейкозе, значительно менее чувствительны к проапоптотическим воздействиям препарата. Это означает, что in vivo апоптоз может быть индуцирован при более высоких (1 мкмоль/л) концентрациях мышьяка. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что наибольшее значение в достижении полных ремиссий имеют не прямые апоптотические эффекты мышьяка, а его дифференцирующее воздействие, приводящее к терминальной дифференцировке опухолевых клеток. С учетом этого факта в последнее время начаты работы по применению малых доз препарата (0,08 мг/кг в день), которые создают в плазме концентрацию, при которой реализуются именно дифференцирующие эффекты мышьяка.

Доказано, что у больных с рецидивами острого промиелоцтарного лейкоза эффективность лечения не зависела от дозы триоксида мышьяка — 0,08 или 0,16 мг/кг в день, безрецидивная 2-летняя выживаемость составила около 49 %.

Важным наблюдением при проведении экспериментов с мышьяком (триоксид мышьяка и органическое соединение мышьяка меларзопрол) стала его эффективность в различных клеточных линиях острого промиелоцитарного лейкоза, как чувствительных, так и резистентных к ATRA.

Приведенная информация свидетельствует о том, что «воскрешенный из забытья» препарат мышьяка оказался исключительно эффективным в терапии острого промиелоцитарного лейкоза, появляется все больше информации о его эффектах при других гемобластозах.

В клинике РАМН проведено предварительное исследование по использованию мышьяка у 3 больных с резистентными формами острого миелоидного лейкоза. На предыдущих этапах им было выполнено множество курсов химиотерапии, включая высокодозные, причем у одной больной — по поводу второго рецидива острого промиелоцитарного лейкоза. Длительность терапии мышьяком у одной больной составила 21 день.

Мышьяк, полученный в фармакологической лаборатории РАМН, вводили в дозе 0,1 мг/кг в течение 10 дней, затем в дозе 1,4 мг/кг в день. Курс проводили на фоне постоянного кардиомониторирования. Нарушений ритма не отмечено. Основными побочными эффектами были тошнота, потеря аппетита, диарея. У больной до терапии мышьяком наблюдали неуклонное прогрессирование болезни (нарастал лейкоцитоз и процент бластных клеток в крови). На фоне терапии обнаружена временная стабилизация, но в связи с развитием осложнений курс был прерван.

Второй больной с резистентным острым миелоидным лейкозом и гипоплазией кроветворной ткани курс мышьяком в дозе 10 мг/сут проводили в течение 50 дней. Побочных эффектов не отмечено. К сожалению, не выявили положительных сдвигов ни в анализах крови, ни в миелограмме. Третья больная со вторым рецидивом острого промиелоцитарного лейкоза в течение 3 нед получала мышьяк в дозе 10 мг/сут. У нее достигнута третья ремиссия заболевания, также констатирована молекулярная ремиссия, которая продолжалась 6 мес.

- Читать далее "Критерии молекулярной ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)"


Оглавление темы "Лечение острого миелоидного лейкоза":
  1. Побочные эффекты ATRA терапии - ретиноидный синдром
  2. Современные принципы ATRA терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ)
  3. Современные схемы химиотерапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ)
  4. Триоксид мышьяка в лечении острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) - эффективность, побочные эффекты
  5. Механизмы действия триоксида мышьяка при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)
  6. Критерии молекулярной ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)
  7. Лечение молекулярных рецидивов острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ)
  8. Трансплантация костного мозга при остром миелоидном лейкозе - эффективность
  9. Лечение рецидивов острого миелоидного лейкоза - принципы
  10. Новые методы лечения острых лейкозов
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта