Лекарственная тромбоцитопеническая пурпура - причины, механизмы развития
Лекарственная тромбоцитопеническая пурпура была первой, в которой исследован и доказан иммунологический патогенез. Механизм сенсибилизации через медикаменты был инкриминирован первоначально Ackroyd, а затем подтвержден Miescher. Несколько позже, после 1960 г., вырисовывается концепция иммунологического автоантителового заболевания при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, благодаря исследованиям Harrington и Shulmann.
В настоящее время считается, что тромбоцитопении, появляющиеся после применения медикаментов пероральным путем или после инъекций, возникают в результате действия трех механизмов:
1) прямое токсическое действие медикаментов на мегакариоциты, детерминируя медуллодепрессию обычно глобальную или с медуллярной аплазией;
2) прямое токсическое действие медикаментов на тромбоциты, детерминирующее их агглютинацию или лизис в циркуляции;
3) сенсибилизация через медикаменты, что детерминирует образование антитромбоцитарных или антимедикаментозных антител, которые постолько посколько медикамент персистирует в организме вызывают тромбоцитопении.
Тромбоцитопении первой группы описаны в ряду гемоцистопений по поводу медуллярных дисфункций и аплазий. Они приводятся ниже. Тромбоцитопении второй группы, в которых ристоцетин выступает как медикамент несомненного действия, происходят по поводу тромбоагглютинирующего действия именно ристоцетина. Это действие возможно воспроизводить in vitro и любое клиническое или серологическое исследование на циркулирующие антитела оказывается отрицательным.
Третья группа — самая богатая и ее можно смешивать с группой идиопатической тромбоцитопеческой пурпуры. Поэтому идиопатические формы должны быть пересмотрены, между прочим и после исключения форм тромбоцитопений по поводу сенсибилизации к медикаментам. Как мера предосторожности, рекомендуется, чтобы при любой пурпуре еще неизвестной причины прерывалось применение любого медикамента, способного создавать сенсибилизацию. Из классификации ниже, воспроизведенной по Gynn и Aster, сенсибилизирующий иммунный механизм оказался несомненным in vivo и in vitro лишь в отношении хинина и хини дина, седормида, стилбофена {фуадин), дигитоксина и новобиоцина.
Большинство случаев принадлежат первым трем веществам. Отмечаются однако случаи сенсибилизации и после сульфамидов, в том числе диуретических тиазидов, после аспирина, пирамидона, фенилбутазона, мышьяковых солей и даже вследствие поглощения определенных продуктов питания. Среди них цитируются случаи после поглощения определенных сортов фасоли и после цитурсовых. Рост числа седативных медикаментов, вошедших в обиход, повысил частоту тромбоцитопений вследствие барбитуровых производных, дилантина, мепробамата.
Медикаменты и другие вещества, сгруппированные по тромбоцитопенизирующему действию (по К.Н. Aster, модифицировано)
А. Суппрессия производства тромбоцитов: тиазидовые диуретики, этиловый спирт, эстрогенные гормоны
Б. Прямой токсический эффект на циркулирующие тромбоциты: ристоцетин
Многочисленные сенсибилизации и тромбоцитопении отмечались в результате длительного применения солей золота при хроническом ревматическом заболевании; так как соли золота остаются долгое время фиксированными в тканях, поддерживают пурпуру хронического характера, которая может становиться началом автоиммунного заболевания.
Патогенез тромбоцитопений по поводу сенсибилизации к медикаментам объясняется двумя механизмами, один более давний Акройда (Ackroyd), а другой несколько новее, утвержденный Шульманном и в основном признанный всеми исследователями, как и в случае гемолитической анемии по поводу сенсибилизации к медикаментам.
Согласно гипотезе Ackroyd, сенсибилизация происходит благодаря медикаменту, который играет роль гаптена, финксируясь на тромбоцитарных оболочковых структурах. Комплекс медикамент-тромбоцит является иммуногенным порождая антитело анти-комплекс с агглютинирующим или литическим действием с фиксированием комплемента на тромбоцитарном теле. По Ackroyd, антитело—IgG и оказывает селективное действие на нормальные тромбоциты, независимо от антигенной тромбоцитарной группы; оно очень малореактивное в отношении тромбоцитов Rhessus и совсем не реактивные для тромбоцитов других видов.
Согласно гипотезе Shulmann, подтвержденной и работами Miescher и сотр. медикамент не имеет большого аффинитета к тромбоцитам и следовательно не может быть для них сенсибилизирующим гаптеном. Зато он имеет аффинитет к протеиновым структурам плазмы, которые становятся „carrier" (носителем) медикамента и таким образом происходит сенсибилизация, так как в этой ситуации медикамент является гаптеном. Сенсибилизация детерминирует образование антитела антимедикамент, которое фиксируется на медикаменте, еще находящимся в циркуляции или в тканях и порождает иммунные комплексы антителомедикамент.
Последние проявляют большой аффинитет к тромбоцитам и после фиксирования на них, агглютинируют или лизируют их путем фиксирования комплемента. Как и для гематий, некоторые комплексы могут не уничтожать тромбоциты, а только модифицировать их оболочки и таким образом они каптируются РЭС.
По гипотезе Ackroyd, который исследовал сенсибилизации седормидом, тромбоцитопения персистирует постолько посколько персистируют и антитела антимедикамент, которые действуют таким образом и на тромбоциты. По гипотезе Shulmann, который работал с хинидином, антитела не дают тромбоцитарных поражений сами, а только в присутствии медикамента персистирующего в циркуляции, образуя иммунные комплексы единственно действующие на тромбоциты.
Эта гипотеза нашла наилучшее подтверждение. Возможно однако, что известные медикаменты действуют путем одного механизма, а другие — путем другого механизма. Оба механизма, рассмотренных и в связи с гемолитической анемией, действительны для всех гемоцитопений по поводу сенсибилизации к медикаментам и даже по поводу изоиммунизации (Shulmann). Дальнейшие исследования над различными категориями медикаментов часто создающих сенсибилизации, смогут уточнить преобладаемость одного из этих механизмов.
Возможно однако, что и при аутоиммнной гемолитической анемии по поводу медикаментов, некоторые тромбоцитопенические пурпуры возникают не по поводу антитела-антимедикамент, а в силу образования собственно автоиммунного механизма. Медикамент с латентным сенсибилизирующим действием, после длительного повторного применения может вызывать у некоторых лиц с иммунной лабильностью разрыв толерантности с появлением антитромбоцитарных антител, как это случается при красной волчанке после гидразинофталазина и других противогипертензивных медикаментов при аутоиммунной гемолитической анемии.