Для лечения хронического миелолейкоза используются:
1) трансплантация стволовых гемопоэтических клеток;
2) гливек;
3) а-интерферон;
4) химиотерапия;
5) симптоматическая терапия.
Трансплантация гемопоэтигеских стволовых клеток. АлТСКК или АлТКМ в настоящее время является единственной реальной возможностью излечить больного хроническим миелолейкозом. Трансплантация должна проводиться больным моложе 30 лет в ранней хронической фазе, при наличии HLA-идентичного родственного донора, в возможно более ранние сроки (желательно в течение первого года после диагностики хронического миелолейкоза).
После трансплантации HLA-совместимого костного мозга в хронической фазе заболевания пятилетняя безрецидивная выживаемость отмечается у 50-70% больных. Результаты миелотрансплантации, выполненной в более далеко зашедших стадиях заболевания, заметно хуже (в фазе акселерации пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет менее 30%, при бластном кризе — менее 10%).
В связи с отсутствием у большинства пациентов гистосовместимых доноров и возрастными ограничениями для операции аллогенная миелотрансплантация от родственного донора может быть выполнена в среднем у 10% больных хроническим миелолейкозом. Резервом для расширения применения метода является проведение трансплантации от HLA-совместимых неродственных доноров, а также использование немиелоаблативных режимов кондиционирования.
Кроме того, возможно применение АТСКК, полученных после достижения полной цитогенетической ремиссии. Для лечения рецидива после трансплантации используется инфузия аллогенных лимфоцитов.
Гливек (иматиниба мезилат, STI-571) — представитель нового класса противоопухолевых препаратов для лечения хронического миелолейкоза. Действие гливека направлено на молекулярные механизмы патогенеза: специфическую ингибицию тирозинкиназы, продуцируемой химерным геном BCR-ABL, что приводит к блокаде пролиферации и индукции апоптоза в Ph-позитивных клетках.
Гливек эффективен при лечении в любой фазе хронического миелолейкоза (в наибольшей степени — в хронической фазе), а также как терапия второй линии при рефрактерном хроническоммиелолейкозе и отсутствии HLA-совместимого донора. Рекомендованная доза препарата — 400 мг в сутки при хронической фазе, от 600 до 800 мг в сутки — в фазе акселерации и бластном кризе.
Полный цитогенетический ответ достигается у 90% больных в хронической фазе (при резистентности к интерферону-а), у 25% пациентов в фазе акселерации и у 15% — в бластном кризе. В настоящее время изучаются возможности комбинированных лечебных режимов (сочетание интерферона-а, цитозара и гливека и др.).
Несмотря на хорошие результаты лечения у большинства пациентов, в ряде случаев наблюдается резистентность к препарату (чаще всего у больных в фазе акселерации и бластного криза). Гливек используется для лечения хронического миелолейкоза лишь несколько лет, поэтому данные о продолжительности жизни больных на фоне лечения отсутствуют. Тем не менее, назначение гливека показано всем пациентам с хроническим миелолейкозом, у которых отсутствует HLA-coвместимый родственный донор.
Интерферон-а играет существенную роль в лечении больных хроническим миелолейкозом. Препарат назначается в хронической фазе хронического миелолейкоза; эффективность в фазе акселерации и бластного криза не доказана. Критерием эффективности терапии является достижение полного или большого цитогенетического ответа.
Препарат применяется внутримышечно или подкожно в дозе 5 млн МЕ/(м2•сут) ежедневно с переходом на поддерживающие дозы после достижения клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии. Критериями для продолжения терапии интерфероном являются: достижение полного гематологического ответа к 6 месяцам, частичного цитогенетического ответа к 12 месяцам и полного цитогенетического ответа через 2 года.
В начале лечения интерфероном-а у 50-80% больных развивается гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой и миалгиями. В большинстве случаев для его купирования достаточно назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (за исключением ацетилсалициловой кислоты и индометацина) в дозе 0,5-1 г за 1 час до и через час после введения препарата. Очень редко этот синдром может быть тяжелым и потребовать отмены терапии. У 2-4% больных, чаще в течение первой недели терапии, возможно развитие аллергических реакций, артериальной гипотонии, бронхоспазма.
При лечении интерфероном-а у 50-70% больных достигается полная клинико-гематологическая ремиссия, у 10-30% — полная цитогенетическая ремиссия. Молекулярная ремиссия достигается редко. Несмотря на хорошие непосредственные результаты лечения, у большинства больных в различные сроки после достижения полной ремиссии развивается цитогенетический, а затем и гематологический рецидив.
Средняя продолжительность жизни больных хроническим миелолейкозом на фоне лечения интерфероном-а увеличивается до 6 лет, однако монотерапия интерфероном, как и стандартная химиотерапия, не приводит к излечению. Интерферон-а может использоваться в сочетании с цитостатической терапией (литалир, цитозар, гливек). Полные клинико-гематологические и цитогенетические ремиссии при комбинированной терапии достигаются быстрее и чаще, чем при монотерапии интерфероном-альфа.
Химиотерапия хронического миелолейкоза
Для лечения больных в развернутой фазе заболевания наиболее часто используется стандартная химиотерапия препаратами гидроксимочевины (литалир, гидреа) или миелосаном (бусульфаном). В связи с простотой использования и меньшей частотой побочных эффектов препаратом выбора является гидроксимочевина — антиметаболит, циклоспецифически ингибирующий синтез ДНК. Гидроксимочевина назначается больным для уменьшения опухолевой массы на период первичного обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.
Доза гидроксимочевины рассчитывается в зависимости от количества лейкоцитов.
Задача врача — поддерживать уровень лейкоцитов в пределах 5-15•109/л. При количестве тромбоцитов менее 100•109/л доза редуцируется в 2 раза. Контроль клинического анализа крови осуществляется еженедельно в течение первых 1-2 месяцев, а после достижения гематологической ремиссии — 1 раз в месяц.
Схема применения гидроксимочевины
Гидроксимочевина обычно хорошо переносится, однако в редких случаях вызывает диарею и мукозит (поражение слизистых оболочек). В связи с тем что препарат ингибирует синтез ДНК, при продолжительном лечении могут наблюдаться макроцитоз периферической крови, мегалобластоидный эритропоэз в костном мозге, гигантские клетки нейтрофильного ряда в периферической крови и костном мозге.
Миелосан (бусульфан) относится к алкилирующим соединениям. В основе его биологической активности лежит образование циклических соединений с амино-, сульфгидрильными и тиоловыми группами белков. Наступающие при этом изменения нуклеопротеидов ведут к резкому угнетению клеточной пролиферации. Антилейкозный эффект миелосана объясняется его временным депрессивным влиянием на пролиферацию миелоидных клеток костного мозга. Миелосан назначается в начальной дозе 2-8 мг в сутки (1-4 таблетки) в зависимости от количества лейкоцитов.
Схема применения миелосана
Общим правилом при лечении миелосаном является уменьшение его дозировки вдвое при уменьшении количества лейкоцитов в 2 раза.
В первые две недели лечения миелосаном возможно повышение уровня лейкоцитов, что является благоприятным прогностическим признаком и свидетельствует об эффективности препарата. При снижении количества лейкоцитов до 15-20 • 109/л переходят на поддерживающие дозировки миелосана (2 мг 1-2 раза в неделю) либо полностью его отменяют и возобновляют лечение при лейкоцитозе 40-50 • 109/л. Это связано с отсроченным действием миелосана и возможностью развития аплазии кроветворения вследствие кумуляции препарата.
Миелосан переносится удовлетворительно, однако при длительном приеме возможно развитие серьезных осложнений (снижение потенции, стерильность, аменорея, легочный и ретроперитонеальный фиброз, фиброз и аплазия костного мозга, гиперпигментация кожи).
При проведении стандартной химиотерапии следует помнить, что:
1) нейтропения и тромбоцитопения могут быть значительно более опасными, чем умеренно выраженные лейкоцитоз и тромбоцитоз;
2) развитие клинико-гематологической ремиссии заболевания на фоне химиотерапии не сопровождается цитогенетической ремиссией.
Стандартная химиотерапия является паллиативным лечением: она увеличивает продолжительность жизни больных хроническим миелолейкозом (миелосаном — на 0,5-1 год, препаратами гидроксимочевины — на 1,5-2 года) и существенно улучшает ее качество, однако заболевание неизбежно переходит в терминальную фазу и заканчивается летальным исходом. Проведение полихимиотерапии в хронической фазе хронического миелолейкоза не показано, поскольку это не приводит к развитию ремиссии и сопровождается тяжелыми осложнениями.
При развитии фазы акселерации возникает резистентность к миелосану и гидроксимочевине. Временный эффект могут оказать 6-меркаптопурин, метотрексат, малые дозы цитозара. В последнее время препаратом выбора считается гливек. Возможно использование ПХТ цитарабином в комбинации с даунорубицином или идарубицином. К длительной ПР в 20-25% случаев приводит аллогенная миелотрансплантация.
Бластный криз плохо поддается лечению. Обычно при миелоидном варианте криза используется ПХТ по программам ОМЛ, при лимфоидном — ОЛЛ. Результаты лечения существенно хуже, чем при остром лейкозе: при лимфоидном варианте криза ремиссии достигаются у 30-40%, миелоидном — у 15-20% больных и в обоих случаях непродолжительны. Возможно использование гливека, в том числе в комбинации с ПХТ. Менее чем у 10% пациентов длительная ПР достигается после АлТКМ/АлТСКК.
Для лечения вторичной тромбоцитемии с целью снижения риска тромбоза используются антиагреганты (например, анагрелид или агрилин). При проявлениях гиперлейкоцитоза и поражении ЦНС показано назначение лейкафереза и гидроксимочевины. Аллопуринол применяется для профилактики уратной нефропатии на фоне лизиса опухоли. Спленэктомия или облучение селезенки не влияют на продолжительность развернутой стадии заболевания и длительность жизни больных и используются прежде всего при массивной спленомегалии, не контролируемой химиотерапией.
Перед проведением спленэктомии за две недели проводится иммунизация пневмококковой вакциной (Pneumovax).
Изучаются возможности использования новых препаратов для лечения хронического миелолейкоза:
1) ингибиторов метилирования (децитабин);
2) ингибиторов фарнезилтрансферазы (Zamestra);
3) триоксида мышьяка;
4) противоопухолевых вакцин против пептида р120 (продукта гена BCR-ABL) и др.
