Возможный путь преодоления резистентности части клеток к гливеку — комбинированная терапия. В ряде исследований показано, что имеются синергизм действия гливека и Ara-С, ИФН-а, идарубицина, митоксантрона, этопозида, винкристина, кортикостероидов; сочетанный эффект при комбинации гливека с миелосаном, дауно- и доксорубицином, флударабином; антагонизм при комбинации с гидроксимочевиной, метотрексатом, кладрибином.
Имеются публикации о быстром достижении большого цитогенетического ответа и даже полной цитогенетической ремиссии при сочетании гливека и ИФН-а, в том числе у больных, ранее длительно получавших только ИФН-а без цитогенетического ответа.
По нашим, пока немногочисленным наблюдениям, при сочетании гливека с малыми дозами Ara-С почти у всех ранее не леченных больных после 6 мес лечения достигается большой цитогенетический ответ или полная цитогенетическая ремиссия.
Появились сообщения о большей эффективности доз гливека, превышающих обычные. При назначении гливека в хронической стадии хронического миелолейкоза по 400 мг 2 раза в сутки большой цитогенетический ответ в течение первых 3 мес лечения был зарегистрирован у 86 % и полная цитогенетическая ремиссии — у 59 % больных. У этих больных наблюдали лишь несколько более частое развитие миелосупрессии, задержку жидкости и мышечные судороги, чем у получавших 400 мг препарата в день.
После продолжения данной терапии в течение 6 мес авторы отметили полные цитогенетические ремиссии у 81 % больных, при этом у 19 % больных не обнаружено BCR-ABL-транскрипта при исследовании с помощью ПЦР.
В другом сообщении приводятся результаты лечения гливеком 21 больного в дозе 800 мг/сут. Половина этих больных не переносила лечения ИФН-а, другая половина не продемонстрировала цитогенетического ответа после его применения. Половине больных потребовалось уменьшить дозу гливека из-за гематологической токсичности или судорог в мышцах, однако после 3 мес терапии гливеком цитогенетический ответ зафиксирован у 20 (95 %) больных, причем у 19 (90 %) - большой и у 15 (71 %) - полный.
Недавно опубликованы данные о 114 больных, леченных гливеком в дозе 800 мг в день. Половина из них ранее уже получали другое лечение, при этом ни у кого не было достигнуто цитогенетического ответа, а у 6 больных, помимо Ph-хромосомы, имелись другие хромосомные аберрации, свидетельствующие о клональной эволюции, в том числе у 3 — крайне неблагоприятный признак — две Ph-хромосомы. Из-за миелосупрессии 16 % больных пришлось снизить дозу гливека до 600 или 400 мг/сут, остальные больные переносили лечение в дозе 800 мг в день хорошо.
Через 6 мес лечения цитогенетический ответ получен у 96 % больных, причем у 90 % полная цитогенетическая ремиссия и у 6 % большой цитогенетический ответ. Особый интерес представляет тот факт, что полная цитогенетическая ремиссия была получена у всех 6 больных с добавочными хромосомными аберрациями.
Исследование транскрипта BCR-ABL с помощью ПЦР (nested PCR) показало, что через 12 мес лечения у 63 % больных выявлялось не более 0,05 % BCR-ABL-позитивных клеток по сравнению с исходным количеством, а у 28 % транскрипт не определялся, т. е. была получена истинная полная молекулярная ремиссия, сохранявшаяся ко времени публикации уже 12 мес. Это значительно превышает число полных молекулярных ремиссий, о которых сообщается при лечении гливеком в дозе 400 мг в день — от 5 до 15 %.
Таким образом, в настоящее время гливек является препаратом безусловного выбора для всех больных хроническим миелоидным лейкозом, ранее не получавших его. Если гливек недоступен или оказался неэффективным, в хронической стадии ХМЛ следует проводить лечение гидроксимочевиной, а затем сочетанием ИФН-а с низкими дозами Ara-С. Миелосан не следует назначать больным хроническим миелоидным лейкозом.