Картина крови при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ) отличается большим разнообразием. Показатели красной крови на момент постановки диагноза чаще нормальны или несколько снижены, но у 15—25 % больных уже имеется анемия. Повышение показателей красной крови, обычно клинически бессимптомное, отмечается у 5—6 % больных.
У большинства больных наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз (10—15•109/л), очень характерен выраженный палочкоядерный сдвиг и присутствие единичных мета- и миелоцитов.
У 10—15 % больных наблюдается более выраженный лейкоцитоз (>20•109/л) и большая степень левого сдвига лейкоцитарной формулы крови, циркуляция единичных бластов. Число тромбоцитов нормально у 30—40 % больных и увеличено примерно у 15 %. Отмечается повышение уровня лактатдегидрогеназы, коррелирующее с числом лейкоцитов. Морфологические изменения эритроцитов — частая находка при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХИМФ). Клинические симптомы хронического идиопатического миелофиброза можно разделить на:
1) ассоциированные со значительным увеличением селезенки;
2) обусловленные усиленным клеточным катаболизмом;
3) обусловленные недостаточностью костного мозга.
Под последними имеются в виду анемический и тромбоцитопенический синдромы, хотя в действительности в их развитии участвуют разные патогенетические механизмы.
В зависимости от давности хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) размеры селезенки широко варьируют. Со временем она достигает гигантских размеров, занимает всю левую и часть правой половины живота, отличается повышенной плотностью и бугристостью. Субъективные расстройства, вызываемые большой селезенкой, — это чувство тяжести, ощущение сдавления (малой вместимости) желудка и кишечника (неустойчивый стул), периодические острые боли, вызываемые инфарктом селезенки и периспленитом.
Классической причиной увеличения селезенки оказывается миелоидная метаплазия селезенки (ММС), но следующей возможной причиной спленомегалии является осложнение портальной гипертонией, а также увеличение депонирующей и секвестрирующей функций селезенки, т. е. рабочая гипертрофия органа.
Гепатомегалия и портальная гипертензия при хроническом идиопатическом миелофиброзе
Более чем у половины больных при установлении диагноза определяют гепатомегалию. Изолированное увеличение печени изредка возможно, как и преобладание гепатомегалии над спленомегалией. Значительное увеличение печени наблюдается обычно у больных, перенесших спленэктомию (СЭ), а частота прогрессирующей гепатомегалии после СЭ составляет 26—22 %.
Функциональные нарушения печени редки, чаще наблюдаются в терминальной стадии заболевания.
Развитие синдрома портальной гипертонии сопровождается значительным увеличением селезенки, не обусловленным ее участием в кроветворении, варикозным расширением вен пищевода, а затем периферическими отеками и асцитом. По данным Silverstein, портальная гипертония осложняет течение хронического идиопатического миелофиброза в 6—8 %, из них в 70 % она является результатом гиперкинетического тока крови и в 30 % — внутрипеченочных блоков. Их причины — миелоидная метаплазия, которая локализуется в синусоидах печени, вызываемый ею реактивный фиброз, а в отдельных случаях — постнекротический цирроз печени, обусловленный перенесенным гепатитом.
Среди вариантов портальной гипертонии, частота которой другими авторами оценивается в 10—15 %, выделяют пресинусоидальный тромботический блок, синусоидальную обструкцию, вызываемую миелоидной метаплазией печени в сочетании с гиперкинетическим током крови, постсинусоидальный, очевидно, тромботический блок, аналогичный синдрому Бадда — Киари.
Считается, что при функциональном внутрипеченочном портальном блоке анатомических изменений в печени нет, но есть и такая точка зрения, что для развития портальной гипертонии одного гиперкинетического тока крови недостаточно и структурные нарушения в печени должны присутствовать.
Уровень блока току крови в портальной системе в настоящее время определяется неинвазивным методом — ультразвуковой допплерографией.
При подпеченочной портальной гипертензии (ПГ) (тромбоз селезеночной или воротной вены) имеются большие размеры селезенки и отсутствие или незначительность увеличения печени. При пункции селезенки кровь поступает в шприц под большим давлением, в пунктате селезенки элементов миелоидной метаплазии обычно мало, за исключением случаев с большой продолжительностью заболевания и смешанным генезом спленомегалии.
При осложнении тромбозом надпеченочных вен клиническая картина выглядит значительно более драматично: болевой синдром имеет различную выраженность, но может и отсутствовать; формируется массивный, резистентный к лечению асцит, нередко желтуха, признаки печеночной недостаточности (клинические и лабораторные) тяжелое общее истощение; возможны периодические кровотечения из расширенных вен пищевода и желудка (кровавая рвота и мелена). Печень обычно значительно увеличена, тогда как селезенка — умеренно. Течение синдрома Бадда — Киари может быть острым, подострым и хроническим.
Неизвестно почему, но у всех шести наблюдаемых нами больных это осложнение возникло на раннем этапе, до постановки гематологического диагноза, и у женщин молодого возраста. Изменения в анализах крови были не столь однозначными, чтобы на их основании поставить гематологический диагноз и уточнить, какой именно. С подобной ситуацией сталкиваются и другие авторы. Расширение возможностей углубленного обследования больных с помощью мегакариоцитарной и эритроидной культур и цитогенетического анализа позволило прийти к заключению, что у 2/3 больных этот синдром является осложнением ХМПЗ.
Склонность к тромбозам в системе воротной, надпеченочных и чревных вен в целом отмечена преимущественно у больных эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) с моноклональным ге-мопоэзом, у носителей гена PRV-1, у больных со спонтанным ростом эритроидной культуры. Пока неизвестно, в какой степени эти патогенетические особенности распространяются на больных хроническим идиопатическим миелофиброзом (ХИМФ).
В клиническом отношении значение проблемы портальной гипертензии у больных хроническим идиопатическим миелофиброзом весьма существенно. Ее своевременная диагностика позволяет принять решение в пользу назначения спленэк-томии у больных с под- и внутрипеченочной портальной гипертензией и назначить адекватное консервативное или хирургическое (наложение шунтов) лечение при осложнении тромбозом надпеченочных вен.
Чаще всего большие размеры селезенки врачи относят за счет основного заболевания и проводят довольно агрессивную терапию с целью ее сокращения, что в случаях осложнения портальной гипертензией обречено на неудачу и может привести к серьезным проблемам.
В одном нашем наблюдении больную лечили по месту жительства миелосаном в течение 6 мес с целью сокращения размеров селезенки. В анализах крови наблюдались только небольшой тромбоцитоз и нейтрофилез. Заболевание расценивалось как сублейкемический миелоз. Селезенка была увеличена до уровня пупка. К концу этого лечения развился тяжелый геморрагический тромбоцитопенический синдром, в течение 3 мес больная находилась в критическом состоянии. Еще через 3 мес она была подвергнута спленэктомии. На операции выявлен цирроз печени без миелоидной метаплазии селезенки (ММС). Диагноз пересмотрен в пользу эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ).
В течение последующих 5 лет больная находилась в хорошем состоянии и принимала гидроксимочевину в небольшой дозе, которая контролировала тромбоцитоз. Затем внезапно развился тромбоз в системе мезентериальных сосудов, распознанный с опозданием. Во время операции удалена значительная часть тонкого кишечника.
Случай демонстрирует часто имеющую место неточность гематологического диагноза в группе ХМПЗ, нераспознанную внутрипеченочную портальную гипертензию, в данном случае, видимо, обусловленную сопутствующим заболеванием, неадекватную цитостатическую терапию, осложнившуюся гипоплазией кроветворения и геморрагическим синдромом, а также развитие тромбоза мезентериальных сосудов при контролируемом тромбоцитозе.
Причиной развития асцита может оказаться не только портальная гипертензия, но и имплантация очагов кроветворения на брюшине и сальнике. В таких случаях в асцитической жидкости обнаруживают мегакариоциты и гранулоциты. Плевральный и абдоминальный выпот часто носит геморрагический характер. Эта и другие атипичные локализации миелоидной метаплазии: в лимфатических узлах со сдавлением спинного мозга, тонком кишечнике, средостении, почках, легких, других висцеральных органах — относятся к числу раритетов. Имеются данные об увеличении периферических лимфатических узлов у 32 % больных, но, по нашим наблюдениям, это значительно более редкий феномен.
К симптомам, обусловленным клеточным гиперкатаболизмом, относятся потеря массы тела и повышение температуры тела, гиперурикемия. Она может быть бессимптомной или протекать с признаками подагрической полиартралгии, подагры, мочекаменной болезни, осложняться хроническим пиелонефритом, обтурацией мочеточников, хронической почечной недостаточностью. У отдельных больных интенсивность камнеобразования в почках необычайно велика. Развитию урикемии способствует проведение массивной цитостатической терапии .
Хотя повышение температуры тела может быть результатом клеточного гиперкатаболизма, это справедливо по отношению к умеренному субфебрилитету, а значительные подъемы температуры тела обычно обусловлены инфекцией, особенно мочевыводящих путей, или латентно протекающим МДС-синдромом, который может проявиться как типичный, развернутый острый лейкоз через ряд месяцев и даже лет.
В случаях, протекающих с количественной и качественной патологией тромбоцитов, возможны сосудистые осложнения: тромботические микроциркуляторные расстройства, тромбозы артерий и вен, геморрагический синдром, ДВС-синдром.
Внутренние кровотечения обычно обусловлены разрывом вен пищевода при осложнении портальной гипертонией. Присущая этому заболеванию, как и другим ХМПЗ, качественная дефектность тромбоцитов объясняет появление экхимозов на коже при сравнительно умеренной тромбоцитопении. Несостоятельность гемостаза особенно четко проявляет себя при спленэктомии.
Анемический синдром нередко выходит на передний план, особенно в поздних стадиях заболевания. Его причины разнообразны. Среди них могут быть:
• недостаточное образование эритроцитов;
• гиперволемия;
• усиление депонирования и секвестрации клеток крови в увеличенной селезенке (гиперспле-низм);
• аутоиммунный гемолиз эритроцитов;
• ускоренный гемолиз эритроцитов в результате синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии или ферментных дефектов (дефицит Г-6-ФДГ и др.);
• дефицит железа и фолиевой кислоты.
Количественная недостаточность эритропоэза определяется замещением кроветворного костного мозга миелофиброзом и остеомиелосклерозом с возможным присутствием жировой ткани. Компенсаторный эритропоэз в трубчатых костях со временем также редуцируется, а компенсаторные возможности селезеночного эритропоэза ограничены его частой неэффективностью и одновременным усилением депонирования и деструкции клеток крови в большой селезенке.
Гемодилюционная анемия является результатом гиперволемии, обусловленной спленомегалией. Она хорошо переносится больными и является по существу только лабораторным феноменом.
Дефекты мембраны эритроцитов, сходные с наблюдаемыми при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), описаны при хроническом идиопатическом миелофиброзе многими авторами. Их последствием является синдром гемолитической анемии. Повышенному гемолизу эритроцитов способствует и усиление перекисного окисления липидов клеточных мембран эритроцитов.
Дефицит фолиевой кислоты, приводящий к появлению макроцитарной анемии с кольцами Кебота, базофильной пунктацией эритроцитов, тельцами Жолли, наблюдается в поздней стадии заболевания. Его объясняют повышенным расходом фолиевой кислоты при усиленном гемопоэзе.
К количественной недостаточности эритропоэза приводит и его подавление при прогрессирующей гиперплазии лейкоцитарного ростка, хронической и острой. Возможно развитие сидеробластной анемии без- и с малопроцентной бластемией, которая является предстадией острого лейкоза. Описаны случаи парциальной красноклеточной аплазии, завершившиеся острым лейкозом. Отметим, что обычно к анемии приводит сочетание нескольких причинных факторов. Удельный вес каждого из них подлежит уточнению, что особенно необходимо при решении вопроса о назначении спленэктомии. Это же относится и к тромбоцитопеническому синдрому. Причинами его развития являются:
• усиление депонирования и деструкции тромбоцитов в увеличенной селезенке (и печени);
• вторичный аутоиммунный гемолиз тромбоцитов;
• нарушение образования тромбоцитов в результате редукции числа мегакариоцитов или их качественной дефектности;
• сочетание этих процессов;
• ДВС-синдром (тромбоцитопения потребления).
Среди известных клинических проявлений заболевания могут иметь место и аутоимунные симптомы, такие как дерматиты и кожные васкулиты, опосредованные активацией Т-лимфоцитов.
При рентгенографическом исследовании костного скелета обнаруживаются признаки уплотнения структуры плоских костей, особенно позвонков, иногда эбурнеация трубчатых костей с сужением их просвета, иногда определяют очаговый остеолиз.
Эволюция хронического идиопатического миелофиброза характеризуется постепенным нарастанием лейкоцитоза при исходно различном числе лейкоцитов: нормальном, сниженном и повышенном. Развитие острого лейкоза наблюдается как в случаях прогрессирующего лейкоцитоза (более 30•109/л), так и лейкопении (3•109/л). Большинство больных не доживает до развития типичного острого лейкоза. Картины рефрактерной анемии, тромбоцитопении, панцитопении или, наоборот, нарастающего лейкоцитоза и левого сдвига лейкоцитарной формулы, выход из-под контроля размеров селезенки, появление упорной асептической лихорадки являются показателями терминальной фазы заболевания.
Терминальное состояние больных может определяться и висцеральными осложнениями: сердечной, печеночной и почечной недостаточностью, к которым имеются соответствующие патофизиологические предпосылки. Жизнь больных может оборвать острое кровотечение из расширенных вен пищевода при осложнении портальной гипертонией. Гематологические и соматические терминальные состояния нередко сочетаются с тяжелой общей дистрофией и компрессионными осложнениями.
Течение заболевания обычно хроническое, медленно прогрессирующее. Длительное время оно может протекать почти полностью бессимптомно, и только случайное исследование анализа крови выявляет небольшие отклонения или осмотр позволяет обнаружить спленомегалию. При доброкачественном, медленно протекающем варианте хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) наблюдаются «мягкая» степень развития миелофиброза или только клеточная пролиферация, отсутствие анемии, нормальное или незначительно повышенное число лейкоцитов и тромбоцитов, отсутствие циркулирующих бластов и незначительное число CD334-позитивных клеток в периферической крови. У подобных больных прогрессия заболевания может длительное время отсутствовать.
Возможны варианты более злокачественного течения, которые терминологически обозначаются как варианты с ускоренным развитием терминальной фазы. Выделяют и вариант с подострым течением, при котором морфологические изменения костного мозга не отличаются от обычного хронического идиопатического миелофиброза, но при этом нет значительной спленомегалии, и довольно быстро развиваются анемия и другие проявления недостаточности кроветворения.
К атипичным хронически протекающим вариантам хронического идиопатического миелофиброза можно отнести и так называемые гибридные формы, имеющие признаки двух ХМПЗ:
• истинной полицитемии и хронического идиопатического миелофиброза — упорная плетора, но раннее и значительное увеличение селезенки за счет миелоидной метаплазии, лейкоцитозные формы, устойчивость к цитостатической терапии, эволюция в острый лейкоз через длительный период зрелоклеточного лейкоцитоза, частые цитогенетические аномалии;
• хронического идиопатического миелофиброза и эссенциальная тромбоцитемия. С первым заболеванием их сближает выраженный миелофиброз, со вторым — небольшая величина селезенки, значительный тромбоцитоз, отсутствие лейкоэритробластической картины периферической крови, характерной для иМФ.
Атипичными в определенном смысле являются и случаи хронического идиопатического миелофиброза с существенным увеличением печени, а не селезенки, а также осложненные портальной гипертонией, синдромом Бадда — Киари, при которых проявления гематологического заболевания по анализу крови могут быть минимальными, и только культуральные и цитогенетические исследования выявляют их принадлежность к ХМПЗ.
