История лечения острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) - эффективность
Лечение классической формы острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) интересно рассмотреть в исторической последовательности. В «доретиноидную» эру стандартная химиотерапия ОМЛ, включающая даунорубицин и цитарабин, позволяла достигать полной ремиссии у 65—70 % больных острым промиелоцитарным лейкозом. Кровоизлияние в головной мозг в первые 3 дня от момента начала терапии было обычным финалом. Летальность в период индукции ремиссии среди больных острым промиелоцитарным лейкозом в первые годы использования современных программ химиотерапии составляла 30—40 %.
Только массивная трансфузиологическая поддержка (переливание свежезамороженной плазмы в минимальном объеме 1 л/сут, переливание тромбоконцентратов для поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 • 109/л) позволила снизить раннюю летальность до 15—20 %.
Итоговые работы по химиотерапии острого промиелоцитарного лейкоза, проведенные в последние годы, продемонстрировали необходимость использования более высоких, чем стандартные, доз даунорубицина (более 45 мг/м2 в день в программе 7 + 3). Доказательством этому служат данные Юго-западной онкологической группы США (SWOG) по лечению острого промиелоцитарного лейкоза. Авторы ретроспективно проанализировали результаты терапии острого промиелоцитарного лейкоза по протоколам, которые они использовали в разные годы.
Мультивариантный анализ результатов лечения 141 больного острым промиелоцитарным лейкозом SWOG
* Все различия высокодостоверны
Так, в начале 80-х годов (1982—1986) в программах индукции, консолидации, поддерживающей терапии использовался даунорубицин в дозе 70 мг/м2 в сутки в течение 3 дней (210 мг/м2 суммарно на курс 7+3). В указанных дозах в общей сложности проводили 4 курса химиотерапии, затем в течение 2 лет продолжали поддерживающее лечение по схеме POMP (метотрексат, винкристин, преднизолон, 6-меркаптопурин). С 1986 по 1991 г. в протоколах лечения острого промиелоцитарного лейкоза доза даунорубицина была уменьшена до 45 мг/м2 в сутки в течение 3 дней (суммарно 135 мг/м2 на курс 7 + 3).
Проводили всего 3 курса с даунорубицином в такой дозе (в третьем курсе применяли цитарабин в высоких дозах), а затем дозу даунорубицина вновь снижали до 60— 90 мг/м2 суммарно на курс, проводили 1 курс высокими дозами цитарабина или 2 курса 7 + 3, после чего лечение прекращали.
В таблице четко показано, что снижение дозы даунорубицина в индукции привело не только к уменьшению частоты достижения полной ремиссии, но и к существенному уменьшению процента долгожителей.
Варианты поддерживающего лечения и его эффективность при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)
* Вероятность сохранения полной ремиссии в течение 3 лет при использовании POMP во время поддерживания ремиссии составляет 56 %, без его применения — 30 %.
Примечание. Консолидация — курсы даунорубицина, цитарабина, реиндукция — курсы цитарабина, даунорубицина, циклофосфана, винкристина, митогуазона, преднизолона.
Результаты этого исследования свидетельствуют также о том, что при использовании программы 7 + 3 в лечении больных острым промиелоцитарным лейкозом прогностическими факторами являются раса пациента (у больных черной расы процент достижения ремиссии ниже, чем у белых), количество бластных клеток в крови (при наличии их в крови вероятность достижения ремиссии и безрецидивная выживаемость ниже), содержание лейкоцитов (при количестве лейкоцитов более 10*109/л общая и безрецидивная выживаемость больных существенно ниже) и тромбоцитов (при глубокой тромбоцитопении вероятность достижения ремиссии ниже).
Такие драматические различия двух протоколов терапии острого промиелоцитарного лейкоза, возможно, объясняются еще и тем, что на I этапе исследований продолжительность постремиссионного лечения была 2 года, тогда как на II этапе общая длительность лечения составила всего около полугода.
В настоящее время признается, что отсутствие поддерживающей химиотерапии существенным образом увеличивает вероятность развития рецидивов: с 10 до 35 %.
Продолжительность полной ремиссии в зависимости от длительности поддерживающего лечения
Исключительная важность проведения поддерживающего лечения при остром промиелоцитарном лейкозе обсуждалась в середине 80-х годов многими исследовательскими группами. Все исследователи отмечали снижение вероятности развития рецидивов при использовании поддерживающего лечения, при этом довольно четко определялся вариант поддерживающей терапии: курсы реиндукции, повторяемые раз в 2—3 мес, или постоянная терапия цитостатическими препаратами. И тот и другой вариант лечения применяли в течение длительного времени после достижения ремиссии — от 2 до 5 лет.
Следует обратить внимание, что в этих исследованиях часто использовали не только даунорубицин и цитарабин, но и преднизолон, винкристин, 6-меркаптопурин, метотрексат в качестве как постоянной терапии короткими курсами (программа POMP: ежедневно 6-меркаптопурин и еженедельно метотрексат постоянно, винкристин и преднизолон курсами), так и только постоянного поддерживающего лечения 6-меркаптопурином и метотрексатом. В таблице представлены некоторые работы, посвященные сравнению разных видов поддерживающего лечения при остром промиелоцитарном лейкозе.
Как видно из данных, представленных в таблице, в двух из трех исследований, в которых наряду с курсами реиндукции использовали постоянную поддерживающую терапию, получены убедительные доказательства в пользу постоянного приема цитостатических средств: продолжительность полной ремиссии увеличивалась в 2—3 раза — 48 мес в сравнении с 15 мес, 25 и 17 мес в сравнении с 9,7 мес. Следует подчеркнуть, что эти исследования малочисленные и нерандомизированные. Испанская группа не выявила различий в длительности ремиссии при добавлении к курсам реиндукции постоянного поддерживающего лечения (25 и 24 мес). Американские ученые использовали в программе реиндукции схему POMP.
Установлено, что при мультивариантном анализе единственным фактором, повлиявшим на продолжительность полной ремиссии, стал именно курс POMP: у больных, которым его проводили, медиана продолжительности ремиссии к 3 годам не достигнута (у 56 % больных сохраняется полная ремиссия) и составляет 15 мес у тех больных, при лечении которых POMP не использовали. Авторы указывают, что определенное влияние на вероятность развития рецидивов оказывает и длительность поддерживающей терапии.
Достижение ремиссии у больных с острым промиелоцитарным лейкозом и выживаемость
Вероятность сохранения полной ремиссии в течение 5 лет составила 53 %
Складывается впечатление, что с увеличением длительности поддерживающего лечения увеличивается и продолжительность полной ремиссии. Описанный французскими и американскими авторами феномен чувствительности клеток острого промиелоцитарного лейкоза к воздействию 6-меркаптопурина и метотрексата (достоверное увеличение продолжительности полной ремиссии при их использовании в качестве постоянной терапии) неясен. Эти доказанные в 80-е годы факты стали основой многих программ терапии острого промиелоцитарного лейкоза — во Франции, Италии, Испании: постоянное поддерживающее лечение в течение 2 лет проводится 6-меркаптопурином и метотрексатом.
В других исследованиях, в которых не предусмотрена длительная поддерживающая терапия (например, протокол MRC-10 в Великобритании), также были получены хорошие долгосрочные результаты лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом. В исследовании, которое было инициировано в 1988 г. и завершено в 1995 г., всем больным ОМЛ проводили 4 курса химиотерапии (DAT-10, DAT-8, ADE, MACE), после чего части больных выполняли ауто- или алло-ТКМ. Полная ремиссия достигнута у 103 из 117 больных острым промиелоцитарным лейкозом, которые не получали ATRA, что составило 88 %, а ранняя летальность была 11 %.
Следует подчеркнуть, что показатель ранней летальности не отличался от такового у больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), характеризующимся invl6 (12 %), и был ниже, чем у пациентов с моносомией хромосомы 7 (16 %) и аномалиями 3q (23 %). Минимальная индукционная летальность (2 %) в этом исследовании отмечена у больных с t(8;21) и с 9q- (0). При остром промиелоцитарном лейкозе вероятность возникновения рецидива в течение 5 лет составила 41 %, общая выживаемость — 61 %. Авторы еще раз подчеркнули, что и в «доретиноидную» эру результаты лечения острого промиелоцитарного лейкоза были существенно лучше, чем других вариантов ОМЛ, кроме t(8;21) и inv16.
Столь хорошие результаты без длительного поддерживающего лечения и без очень высоких доз антрацикл и новых антибиотиков в индукционной терапии при небольшом числе курсов с даунорубицином (150 мг/м2 на курс, 2 курса), по-видимому, можно объяснить применением за весь период лечения (4 курса химиотерапии) шести цитостатических препаратов (даунорубицин, цитарабин, 6-тиогуанин, этопозид, амсакрин, митоксантрон) в адекватных дозах и различных сочетаниях.
Важным фактором в лечении острого промиелоцитарного лейкоза является не только доза даунорубицина в курсах индукции, но и длительность его использования в период постремиссионной терапии (консолидация и поддерживающее лечение). В таблице представлены сводные данные лечения больных ОПЛ в различных гематологических центрах, в которых применяется разная постремиссионная терапия.
Из представленных в таблице данных видно, что использование высоких доз даунорубицина в индукции позволяет достичь высокого процента ремиссий, но если препарат не применяют и в ходе постремиссионной терапии, долгосрочные результаты становятся хуже. В исследовании, проведенном Th. Buchner, доказана необходимость использования ан-трациклиновых антибиотиков на всех этапах терапии при ОПЛ, а также эффективность длительного поддерживающего лечения.
